本文作者：雲也
「減肥針」已是現象級藥品，「隻要坐在門診，總會有人來問是不是能開降糖藥減肥」早已成為瞭內分泌科醫生的日常。但今年以來，賣到全球斷貨的司美格魯肽，似乎一夜之間有瞭眾多實力強勁的對手。
4 個月前，禮來在 NEJM 發佈 Ⅱ 期臨床數據，Retatrutide 48 周減重 24.2%，被一些媒體稱為「史上最強減肥藥」。NEJM 在其的推文中也寫道：「該藥減重幅度與其他減肥藥相比非常大，可以與減重手術媲美。」[1]
然而就在 10 月 15 日，這一紀錄又被同公司的另一款 GLP-1 類藥物 Tirzepatide（替爾泊肽）再次刷新。
84 周減重 29.2kg，中國試驗結果也已公佈
GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌從而降低血糖，同時能延緩胃排空。
而正因為「延緩胃排空」這個附帶作用， 這類藥物從降糖藥搖身一變成為瞭減肥藥，利拉魯肽、司美格魯肽等第一批 GLP-1 類降糖藥也因此大爆為現象級藥物。
替爾泊肽同屬此大類，可結合並激活人體葡萄糖依賴性促胰島素多肽 GIP 受體和 GLP-1 受體，通過減少熱量攝入和調節食欲來減少食物攝入、降低體重並降低脂肪含量，調節脂質利用。[2]
2022 年 5 月，替爾泊肽獲得美國 FDA 批準，每周註射一次，用於與飲食控制和運動聯用，改善成人 2 型糖尿病患者血糖控制。而針對減重的佈局，事實上早已開始。
2019 年，替爾泊肽的 SURMOUNT 系列的 III 期臨床研究開始，包括 4 項全球研究、1 項中國研究及 1 項日本研究，共計招募超過 5,000 名肥胖或超重患者。其中，SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-2 已取得積極結果。
本次發表的 SURMOUNT-3（NCT04657016）是一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究，對 BMI ≥ 30kg/m² 或 BMI ≥ 27kg/m² 伴有至少一種合並癥的非 2 型糖尿病成人患者，進行強化生活方式幹預後，對比替爾泊肽與安慰劑減重的有效性和安全性。[3,4]
圖源：Nature Medicine
研究納入來自美國、巴西和阿根廷的 806 名患者，1:1 隨機分組後分別接受替爾泊肽（15mg 或 10mg）與安慰劑治療。研究主要終點設置為相比安慰劑，替爾泊肽在 72 周時體重自基線降低的百分比，和體重減輕 ≥5% 比例上的優效性。
研究結果顯示，72 周替爾泊肽達到瞭療效評估和治療評估的主要終點，患者體重平均減輕 21.1%。而到 84 周（72+12 周的強化生活方式幹預），替爾泊肽治療的總平均體重減輕高達 26.6%（29.2kg），安慰劑組僅 3.8%（4.1kg）。
反觀安全性，替爾泊肽總體安全性與先前報道的 SURMOUNT 和 SURPASS 系列研究相似，最常報告的不良事件仍與胃腸道相關，嚴重程度通常為輕度至中度。
SURMOUNT 系列研究也在中國同步進行，有所不同的是，SURMOUNT-CN 納入的是肥胖（BMI≥28kg/m²）或伴有至少一種合並癥的超重（BMI≥24kg/m²）的中國成人受試者，BMI 數值符合中國的肥胖超重標準。
在稍早的 10 月 3 日，禮來已披露 SURMOUNT-CN 最新研究數據：
第 52 周時，10mg、15mg 組平均體重自基線分別降低 14.4%、19.9%，優效於安慰劑（2.4%）；體重減輕 ≥5% 的比例分別為 91.4%、92.7%，優效於安慰劑（29.4%）；平均腰圍自基線分別減少 11.9cm、16.4cm，優效於安慰劑（2.7 cm）。
SURMOUNT-CN 試驗中替爾泊肽的總體安全性同樣與先前試驗報道相似，未發現新的安全性信號。[5]
減重紀錄不斷刷新，甚至媲美手術
在已上市的減肥藥中，最火「減肥針」司美格魯肽曾有著最強的減重效果。
2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗，涉及 27 萬餘名參與者的系統評價和 meta 分析中，司美格魯肽註射液在包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在內的 9 大類 21 種降糖藥中，表現出最優的減重效果 [6]。同時另有研究證實司美格魯肽較利拉魯肽也有優勢 [7]。
根據其 Ⅲb 期臨床試驗結果，司美格魯肽註射液 2.4mg 劑量治療，68 周減重率為 15.8% [7]。
此前剛剛被視作最強減肥藥、同樣來自禮來公司的 Retatrutide，在減重數據上相較既往的 GLP-1 類藥物有瞭巨大提升。
第 24 周，1mg 組體重下降率為 7.2%，4mg 組 12.9%，8mg 組 17.3%，12mg 組 17.5%，安慰劑組為 1.6%。
第 48 周，安慰劑組體重下降率 2.1%，1mg 組 8.7%，4mg 組 17.1%，8mg 和 12mg 組分別達到驚人的 22.8% 和 24.2%。而此時體重下降曲線仍未達到平臺期，之後體重仍有下降趨勢。[1]
圖源：NEJM
值得一提的是，相比公認的最強減肥手段——減重手術，該藥在減重率上的表現已經並不遜色。
根據中國肥胖代謝外科（COMES）數據庫統計結果，胃袖狀切除術為現階段使用最廣泛的代謝減重術式，占比為 83% [8]。而根據最新的美國肥胖代謝外科學會和國際肥胖代謝外科聯盟 2022 年聯合發佈減重代謝手術適應證指南所引數據，袖狀胃切除術 1 年期平均減重率也僅為 25.2% (95%CI, 25.1%～25.4%) [9]。
NEJM 對此指出，Retatrutide 減重幅度可以與減重手術媲美。
然而即便擁有這樣驚人的數據，「史上最強減肥藥」的桂冠，也還是在短短 4 個月內，就被同公司的替爾泊肽刷新瞭。
全球火爆，仍需謹慎對待
2022 年，以「減肥針」之名火爆的司美格魯肽，在全球斷貨、為保障糖尿病人使用限制供應的情況下，中國銷售額仍達 20.85 億元。2023 年僅第一季度，全球銷售額已達 41 億美元，繼續作為諾和諾德的創收核心 [10]。
隨著司美格魯肽的火爆，GLP-1 類藥物研發已是一片紅海。在國內，這類藥物的研發在短短幾年內遍地開花，隨著利拉魯肽專利在中國市場到期，多傢國內藥企也正在研發國產利拉魯肽產品。
今年 7 月初，中美華東的利拉魯肽註射液剛剛斬獲瞭 GLP-1 類藥物減重適應癥在國內的首個上市許可。7 月 27 日，仁會生物就緊隨其後，其 1 類新藥貝那魯肽註射液獲批減重適應癥，成為首款獲批的國產原研「減肥針」。
圖源：國傢藥監局官網截圖
包括信達生物與禮來合作的瑪仕度肽、恒瑞醫藥的諾利糖肽、萬邦生化的利拉魯肽、石藥集團 TG103、先為達 XW003、甘李藥業 GZR18 等，均有臨床試驗在國傢藥監局網站公示。
隨著眾多藥企的研發進展，減重藥物進入「井噴」時期已成現實，激動多重受體、更大劑量的探索，也讓「減重率」的紀錄不斷刷新。但不可忽視的是，GLP-1 類藥物的井噴式發展中，副作用一直都被反復強調，也一直是新藥開發和每一次適應證、適用人群拓展時關註的重要環節。
仍以目前最廣為使用的司美格魯肽為例，FDA 通報指出，司美格魯肽最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病 [11]。司美格魯肽處方信息中也包含禁忌癥警告，提示該藥有甲狀腺 C 細胞腫瘤的潛在風險，同時還包含胰腺炎、膽結石、急性腎損傷、視網膜損害、心率增快的危險。
10 月 5 日，JAMA 在線發佈的研究發現，與使用安非他酮-納曲酮（FDA 批準的一種具有不同作用機制的減肥藥物）相比，使用 GLP-1 受體激動劑減肥會增加胰腺炎、胃輕癱和腸梗阻的風險。[12]
圖源：JAMA
研究指出，鑒於此類患者胃腸道不良事件的基線風險較高，應用減肥的人群的風險收益計算可能與使用這些藥物治療糖尿病的患者不同，GLP-1 受體激動劑是否適合用於全部人群減肥尚不確定。
此前 9 月 22 日，美國 FDA 更新瞭司美格魯肽（適應癥為 2 型糖尿病的版本）標簽，在「不良反應」的「上市後經驗」中註明，該藥獲批使用期間有腸梗阻的不良反應報告。
FDA 截圖
10 月 13 日，Nature 發佈題為《抗肥胖藥物的副作用：我們當前所知》的新聞文章，指出隨著對藥物需求的增加，對其潛在副作用的研究證據也在積累，胰腺炎、胃輕癱等胃腸道問題，和肌肉質量損失風險，目前研究都有所揭示。
這些問題雖有可能通過適當的飲食調整、身體活動和其他藥物來預防或管理，但醫生和患者必須瞭解風險。雖然對於大多數肥胖患者來說，好處還是遠超風險，但「僅僅出於美學原因想要減肥的人」則很可能與現在的試驗存在數據差距，風險更不明確。[13]
同時必須註意的是，即便是賣到斷貨的司美格魯肽，在國內也尚未獲批用於減重。替爾泊肽肥胖適應癥也還在 Ⅲ 期臨床，同樣也隻是一種降糖藥。
天津醫科大學總醫院內分泌代謝科副主任醫師崔瑾強調「減肥藥」有其嚴格的適應癥，副作用和安全性問題也不可忽視。「即便是給肥胖患者使用，這些藥物也要配合生活方式管理。把體重減下來不應該是唯一目標，健康的生活方式才能從根本上解決問題。」
「過度依賴藥物減重，選擇性地忽略生活方式管理，這是誤區。無論是什麼因素造成的肥胖，都難以全靠藥物來減重。」
致謝：本文經 天津醫科大學總醫院內分泌代謝科 主治醫師 李匯 專業審核
策劃：雲也 | 監制：gyouza、carollero
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