顱內 ORR 近 90%，肺癌腦轉移又有瞭新策略？

瑞普替尼（Repotrectinib）為新一代 ROS1/TRK 小分子抑制劑，其具有緊湊的三維大環結構，能夠精準到 ATP 結合位點，該結構有助於避免耐藥突變的臨床困擾。體外研究已證實其對野生型 ROS1 的抑制作用強於克唑替尼和恩曲替尼（IC50 ＜0.2nM），對包括 SFM G2032R 在內的 ROS1 耐藥突變有效（IC50 3.3nM）。2023 年 5 月國傢藥品監督管理局藥品審評中心公開信息顯示，瑞普替尼（Repotrectinib）納入優先審評，適用於治療 ROS-1 陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

2019 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中，瑞普替尼（Repotrectinib）的 TRIDENT-1 研究（NCT03093116）首次亮相國際舞臺，Ⅰ期研究數據顯示瞭 Repotrectinib 在 ROS1+晚期 NSCLC 和 NTRK+晚期實體瘤患者中令人鼓舞的臨床有效率。2020 年世界肺癌大會（WCLC）和 2021 年國際分子靶向與癌癥治療學研討會（AACR-NCI-EOTRT）上，TRIDENT-1 研究分別更新瞭 ROS1 TKI 初治人群（EXP-1 隊列）和 ROS1 TKI 經治人群（EXP-2、EXP-3 和 EXP-4 隊列）的Ⅱ期擴展隊列初步數據。

圖：TRIDENT-1 1/2 期研究設計：圖源：2023 年 IASLC 肺癌靶向治療會議

TRIDENT-1 研究在全球范圍內入組瞭 ROS1 融合陽性晚期 NSCLC 和 NTRK 融合陽性晚期實體瘤患者，分別進入 Ⅱ 期研究的 6 個擴展隊列（EXP-1-6 隊列)，其中 EXP-1-4 隊列入組 ROS1 融合陽性晚期 NSCLC 患者，EXP-5 和 EXP-6 納入 NTRK 融合陽性實體瘤患者；Repotrectinib 推薦劑量為 160 mg qd，持續 14 天若可耐受，則加量至 160 mg bid。主要終點為經盲態獨立中心審查（BICR）評估的客觀緩解率（cORR，依據 RECIST v1.1 標準）；次要終點包括 DOR、臨床獲益率（CBR）、無進展生存期（PFS）等。

2023 年國際肺癌研究協會（IASLC）肺癌靶向治療會議（TTLC）公佈瞭數據截止日期（2022 年 6 月 20 日）之前至少 8 個月開始接受 Repotrectinib 治療的 1 期和 2 期患者治療結果。研究結果顯示：

圖：ROS1 TKI 初治隊列（EXP-1）療效

圖：1 個前線 ROS1-TKI 並且未接受化療或免疫治療的經治隊列療效

● ROS1 TKI 初治隊列（EXP-1）納入 71 例患者，經 BICR 評估的 cORR 達 78.9% (95% CI, 67.6–87.7)，4 例患者（6%）達到完全緩解（CR），52 例患者（73%）達到部分緩解（PR）。

● ROS1 TKI 經治隊列（EXP-2 至 EXP-4）：1 個前線 ROS1 TKI 並且未接受化療或免疫治療的經治隊列（EXP-4）：納入 56 例患者，經 BICR 評估的 cORR 為 37.5%（95% CI, 24.9-51.5）；1 個前線 ROS1 TKI + 1 個前線含鉑化療的經治隊列（EXP-2）：納入 26 例患者，經 BICR 評估的 cORR 為 42.3%（95% CI, 23.4-63.1）；2 個前線 ROS1 TKI 並且未接受化療或免疫治療的經治隊列（EXP-3）：納入 18 例患者，經 BICR 評估的 cORR 為 27.8%（95% CI, 9.7-53.5）。

安全性方面，Repotrectinib 的耐受性良好。治療期間出現的不良事件（TEAE）主要為 1-2 級，無 4-5 級 TEAEs 發生。頭暈是最常見的不良反應，發生率為 61.3%，但 73.2%（199/272）的頭暈為 1 級，無頭暈導致的治療終止。

Repotrectinib 其分子量較小，可穿透血腦屏障，並且不含延伸至溶劑前沿基團，具有潛在延緩及克服耐藥突變的潛力，該藥在腦轉移患者療效同樣值得期待。在本次 ASCO 會議中，公佈瞭 TRIDENT-1 研究腦轉移患者群療效結果。

研究結果顯示，隨訪數據截止到 2022 年 6 月 20 日，有 7 例 ROS1 TKI 初治隊列（EXP-1）患者出現腦進展/死亡。

ROS1 TKI 初治隊列（EXP-1）中有 18 例（25%）存在腦轉移，經 BICR 評估的 cORR 為 89%（95%CI 65-99），DOR 范圍為 1.9-14.8 個月，其中 93% 患者維持到 12 個月 DOR；

1 個前線 ROS1 TKI 並且未接受化療或免疫治療的經治隊列（EXP-4）24 例（43%）存在腦轉移，經 BICR 評估的 cORR 為 33%，DOR 范圍為 3-11.1 個月，63% 患者患者維持到 6 個月 DOR；

1 個前線 ROS1 TKI + 1 個前線含鉑化療的經治隊列（EXP-2）共 10 例（38%）存在腦轉移，經 BICR 評估的 cORR 為 40%，50% 患者患者維持到 6 個月 DOR；

2 個前線 ROS1 TKI 並且未接受化療或免疫治療的經治隊列（EXP-3）共 8 例（44%）存在腦轉移，經 BICR 評估的 cORR 僅為 13%，所有患者都維持到 6 個月 DOR。

安全性方面與既往研究結果類似，在 ROS1+NSCLC 伴（118 例）或不伴（178 例）CNS 轉移的患者中，最常見的任何級別的神經系統治療突發不良事件包括頭暈（57%/63%）、味覺障礙（42%/53%）、感覺異常（32%/34%）、頭痛（27%/12%）、共濟失調（17%/22%）和記憶障礙（14%/10%）。

ROS1 融合陽性 NSCLC 患者易出現顱內轉移，高效的一線治療方案對於及時控制 CNS 轉移灶、限制未轉移者進展風險尤為關鍵，但現有治療藥物對於顱內轉移的療效仍存在未滿足的治療需求；因此，臨床急需具有更強血腦屏障穿透能力、更高克服耐藥能力的治療新藥來解決上述治療困境，從而提高 ROS1 融合陽性 NSCLC 患者的總體生存預後。TRIDENT-1 研究 ROS-1 腦轉移隊列一線治療 ORR 高達 89%，二線治療也有 30%-40% 的客觀有效率，充分證明瞭 Repotrectinib 具有較強的血腦屏障穿透能力和針對顱內病灶的良好療效，此部分數據的公佈無疑為伴顱內轉移的 ROS1 融合陽性 NSCLC 患者帶來新的治療希望。

作者：毛陽；排版：林舒雅

題圖：站酷海洛