減重常反彈，免疫細胞竟有「肥胖記憶」？

肥胖的影响因素众多，包括遗传、生活方式、环境、体重循环等，基于肥胖后的健康风险，大多数肥胖人群会根据医生推荐进行减重干预，而许多人在辛辛苦苦减重后却出现体重反弹现象，仿佛功亏一篑，是什么导致这种体重反弹？幕后黑手究竟是谁？

2024 年 6 月 21～24 日，第 84 届美国糖尿病学会年会（ADA 2024）在美国奥兰多隆重召开。在探索体重波动的原因与后果专题讲座中，美国范德堡大学 Heather Caslin 博士带来了关于「免疫细胞记忆与体重循环」的精彩报告，或可回答这一问题，丁香园摘其精要，以飨读者。

01

对于没办法保持健康体重的人群

推荐减重可能是「好心办坏事」？

随着研究深入，人们发现脂肪组织中存在不同类型的免疫细胞。2 型抗炎免疫细胞能够促进健康组织的更新，缓冲过量的铁和脂质，帮助调节产热、血管生成和脂肪生成。而随着体重增加和脂肪膨胀，2 型抗炎免疫细胞会浸润或复原为 1 型炎性免疫细胞，用于处理多余的脂质，在肥胖发病早期有一定的保护作用，然而其也会释放促炎细胞因子和趋化因子，并分泌抗体等物质。从糖尿病的发生发展机制角度考虑，肥胖抑制胰岛素信号通路，促进胰岛素抵抗，同时促进脂肪细胞分解，将脂肪储存转移到其他器官，即导致外源性脂肪沉积。

对于肥胖人群，通常会鼓励进行减重以减少肥胖相关共病风险，然而，众所周知，许多减重的干预手段一开始十分有效，使用者体重大幅度下降，而后却在 5 年内体重回升一大部分，这一情况被称为「体重循环」，出现于 18%～29% 采用减重干预手段的肥胖患者中。研究显示，体重循环进一步增加罹患糖尿病的风险，且升高心血管疾病风险和全因死亡率。

Heather Caslin 博士表示，问题来了，如果体重循环与疾病风险增加有关，持续向那些无法保持体重减轻的人群推荐减重可能是一个重大的公共卫生问题。脂肪免疫细胞会改变体重循环吗？体重循环会导致代谢性疾病吗？他们能够提供潜在治疗靶点吗？

02

脂肪组织中的免疫细胞

存在「肥胖记忆」

Heather Caslin 博士研究团队首先使用低脂肪饮食和高脂肪饮食诱导产生瘦、肥胖、减重和体重循环的小鼠模型（图 1），并使用单细胞 RNA 测序证实了脂肪组织中大多数免疫细胞群的存在（图 2）。

图 1 消瘦、肥胖、减重和体重循环的小鼠模型

图 2 CITE-seq 观察到的脂肪组织免疫细胞群

结果发现，体重循环小鼠的葡萄糖耐受较其他组更差，即体重循环加剧了小鼠葡萄糖耐受不良。此外，减重不能恢复 2 型抗炎免疫细胞，不能诱导 1 型炎性免疫细胞逆转；肥胖相关的 T 细胞耗竭在减重后持续存在。作为脂肪组织中免疫细胞比例最多的巨噬细胞，其对脂质处理随着体重下降仍然持续进行。

总之，这项研究表明，减重的确可以改善全身的新陈代谢，但是，不能恢复 2 型免疫细胞，且进一步增加 CD8+ 记忆 T 细胞，脂质相关巨噬细胞持续工作。换句话说，脂肪组织中的免疫细胞存在「肥胖记忆」，减重并不能使脂肪组织恢复正常，其免疫细胞可能记住了肥胖状态^[1]。

人体有 2 种典型的免疫反应——先天免疫反应与适应性免疫反应，前者也被称为遗传免疫或自然免疫，是有机体与生俱来的免疫，由基因决定，提供终身保护，后者也被称为获得性免疫，典型案例如疫苗接种，接触特定抗原后几天或几周发展初次免疫反应，随后长期记忆以备将来再次相遇时快速反应，持续时间可能是短期，也可能是长期或者终身。然而，研究发现，先天免疫反应似乎也可以被氧化性衰老和高血糖状态等激发，此时，先天免疫反应对慢性疾病如动脉粥样硬化、神经变性、糖尿病等有害。

Heather Caslin 博士提出一个问题，体重循环会诱发脂肪组织中巨噬细胞的先天免疫反应吗？

随后，Heather Caslin 博士研究团队在先天免疫记忆培养模型中，用棕榈酸或脂肪组织条件培养基处理骨髓来源的巨噬细胞。小鼠在 14～27 周内进行低脂肪或高脂肪饮食，以诱导体重增加、体重减轻和体重循环等不同条件。

结果显示，棕榈酸增强最大代谢率，增加脂多糖（LPS）诱导的细胞因子生成，作用依赖于 TLR4，并受到甲基转移酶抑制和 AMPK 激活的损害。虽然体重减轻改善了小鼠的葡萄糖耐量，但脂肪巨噬细胞的激活增强。在体重循环小鼠中，脂肪巨噬细胞的新陈代谢升高，分泌更高水平的基础 TNFα，这表明体重减轻也可以激发巨噬细胞的高度激活，从而使体重反弹。

最后，研究结论为，肥胖后的体重减轻可以改善全身代谢，但脂肪组织中的免疫系统拥有肥胖记忆，会激活脂肪组织中的巨噬细胞，导致体重恢复时炎症增强，这种先天免疫记忆反应可能导致体重循环后葡萄糖耐量恶化^[2]。值得注意的是，体重循环也会增强肝巨噬细胞的活化。

同时，未发表数据显示，减重小鼠的骨髓不具有肥胖记忆，但是脂肪组织可能有。

还有很多问题有待研究……

Heather Caslin 博士分享道，下一步，他们将试图回答：

1

脂肪组织中巨噬细胞的记忆是如何随着体重减轻而发展的（代谢和表观遗传机制）？

02

脂肪记忆能够调节体重恢复后糖尿病恶化风险吗？

03

在体重恢复后，不同形式的饮食、运动或药物治疗能够减轻巨噬细胞记忆和糖尿病风险？

04

能否在人类机体中观察到一致的反应？

让我们一起期待其团队的下一步研究成果。

丁香园内分泌时间邀请到上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授、范能光博士，对研究内容进行点评。

点评专家

点评内容

体重循环（weight cycling），也被称为「溜溜球效应」（Yo-Yo Effect），是指体重反复上下波动的现象。这种现象在减重患者中非常普遍，他们通过节食或药物减重，但在停止干预后体重反弹，甚至超过原来的基线体重。有研究表明，体重循环不仅导致减重的失败，还可能增加患者心血管事件以及 2 型糖尿病的发生风险。目前认为体重循环的机制非常复杂，涉及适应性产热、脂肪基质重构、食欲调控激素及中枢的改变以及肠道菌群等。

在 2024 年美国糖尿病学会年会（ADA 2024）上，Heather Caslin 博士的研究揭示了体重循环与脂肪组织免疫细胞的「肥胖记忆」之间的密切关系。该研究通过体重循环小鼠模型和单细胞 RNA 测序，发现减重后脂肪组织中的抗炎免疫细胞无法恢复，而炎性免疫细胞的激活以及 T 细胞耗竭持续存在。虽然体重减轻改善了小鼠的葡萄糖耐量，但脂肪巨噬细胞的激活增强，而在体重循环小鼠中，巨噬细胞甚至分泌更高水平的炎症因子。这表明体重减轻不仅没有下调脂肪炎症反应，甚至可能进一步加重，进而促使体重反弹。同时，体重反弹时的炎症增强进一步恶化小鼠葡萄糖耐量。这些发现表明，脂肪组织中的免疫细胞存在「肥胖记忆」，减重并不能使脂肪组织恢复正常，其免疫细胞可能记住了肥胖状态。

Heather Caslin 博士的研究为理解体重循环的复杂机制提供了新的见解，强调了脂肪免疫细胞在体重管理中的关键角色。进一步阐明其中的具体分子机制以及研究如何通过药物或其他干预手段调节脂肪组织中的免疫细胞记忆以减少体重反弹是今后研究的重要方向。