李小英教授：解析果糖與代謝疾病的關系 | 2023 CDS

講者：李小英 教授

果糖是一種左旋六碳糖，是葡萄糖的同分異構體。與葡萄糖相比，果糖可不依賴胰島素接到進入細胞內代謝，引起高血糖反應較小，然而近來年的研究發現，果糖與不少代謝疾病相關。

在 2023 年 11 月 22 日 ~ 25 日召開的中華醫學會糖尿病學分會（CDS）第二十五次全國學術會議上，來自復旦大學附屬中山醫院的李小英教授便介紹瞭果糖與代謝疾病的關系。

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流行病學

過去 30 年，中國人群平均 BMI 升高瞭 1.8 kg/m²，肥胖患病率增加瞭 8 倍，糖尿病患病率增加 14 倍。

我國居民膳食結構也在不斷變化：碳水化合物的供能占比不斷下降，由上世紀 90 年代的 65% ~ 70%，下降至 40% ~ 50%；脂肪供能占比上升，蛋白質供能占比保持穩定上升。

二者結合來看，營養結構中碳水化合物占比降低，而糖尿病患病率增加，因此不能簡單地分析碳水化合物和糖尿病患病的關系。

碳水化合物攝入量及供能比越低，糖尿病患病率越低

圖片來源：講者PPT

脂肪攝入量及供能比越高，糖尿病患病率越高

圖片來源：講者PPT

此外，我國人群總熱量攝入增加，體力活動消耗減少，導致肥胖增加，進而可導致糖尿病患病增加。

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碳水化合物的分類

淀粉：大米、小米、玉米，根莖類蔬菜（土豆、薯類、山藥等）

糖：葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖等

其中果糖在加工類食品、飲料中廣泛添加，近年來我國人群果糖攝入量逐漸增加，而果糖的攝入與眾多流行病有重要的關系。

既往研究發現含糖飲料的攝入增加下列疾病的風險：

（1）糖尿病

（2）心血管疾病、冠心病

（3）死亡風險

（4）脂肪肝和脂肪性肝炎

（5）肥胖、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥等

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果糖的代謝過程

每日攝入果糖的量不超過 1 克/千克體重時，果糖被腸道上皮腸細胞吸收，一部分在腸上皮細胞中被果糖激酶（KHK）磷酸化生成果糖-1-磷酸（F1P），轉化為葡萄糖、乳酸、甘油和其他有機酸，通過門靜脈到達肝臟。到達肝臟的果糖可被肝細胞攝取，被 KHK 磷酸化，可用於葡萄糖生產、脂肪生成、糖原合成和能量合成。

果糖磷酸化導致腺苷脫氨酶激活和尿酸產生。F1P 被醛縮酶 B（AldoB）裂解為磷酸二羥丙酮（DHAP）和甘油醛，甘油醛被三糖激酶（TKFC）磷酸化為 3-磷酸甘油醛（GA3P）。DHAP 和 GA3P 都與糖酵解和糖異生碳庫中常見的磷酸三碳糖。在肝細胞中，F1P 變構抑制糖原磷酸化酶，增強糖原合成，破壞葡萄糖激酶（GCK）和 GCKR 之間的相互作用，使 GCK 從細胞核轉移到細胞質，並催化葡萄糖磷酸化，進一步增加己糖和磷酸三糖碳庫。

當每日攝入果糖量超過 1 克/千克體重時，部分果糖由大腸中的腸道菌群進行代謝為酸，並以酸的形式進行再吸收，增加肝臟從頭合成甘油三酯的原料來源。

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果糖與糖尿病的相關研究

（1）果糖與糖尿病的相關性

方法與人群：

對基線無糖尿病的上海社區居民進行為期 5 年的隨訪，在隨訪結束時選取 100 例患上糖尿病的患者，並篩選出 100 例年齡、性別、BMI 匹配的未患上糖尿病者作為對照，比較兩組受試者的基線及 5 年後的血清果糖、甘露糖水平。

結果：

與非糖尿病組相比，糖尿病組的受試者基線果糖水平更高，提示果糖可能為糖尿病的生物標志物或危險因素。5 年後糖尿病組的果糖水平也更高。

（2）果糖與糖尿病發病的相關性

方法與人群：

選取 996 例非糖尿病者，進行為期 3.5 年的隨訪，比較發展為糖尿病者與未發展為糖尿病者的基線果糖水平。

結果：

果糖是糖尿病發病的獨立危險因素。

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果糖影響代謝的機制

▍ AMPK（AMP 依賴的蛋白激酶）：代謝調控關鍵基因

分解代謝：糖酵解、脂質氧化、自噬

合成代謝：糖原存儲、脂質合成、蛋白質合成

AMPK 被激活後，可直接磷酸化多個靶點，抑制合成代謝，刺激分解代謝，減少 ATP 消耗、刺激 ATP 產生，以維持能量代謝穩態。

▍ 葡萄糖饑餓激活 AMPK

當細胞內葡萄糖水平較低時，糖酵解酶醛縮酶（Aldolase）不與果糖-1，6-二磷酸（FBP）結合，而是發出信號激活溶酶體中的 AMPK。被激活的 AMPK 通過抑制能量消耗、提高葡萄糖和脂質代謝恢復能量平衡。

▍ 最新基礎研究發現，果糖可抑制 AMPK 激活

果糖可增加 V-ATPase 活性，增加 TRPV4 活性，促使 AXIN/Lamp2 復合物脫離溶酶體；AldoB 突變體喪失抑制 AMPK 活性；果糖通過 F1P 與 AldoB 作用抑制 AMPK 活性。（研究數據尚未發表，本文不作展開）

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總結

（1）在進食的情況下，果糖對 AMPK 具有抑制作用；在禁食的情況下，果糖對 AMPK 具有激活作用。

（2）既往研究發現，分別在受試者空腹或者進餐的狀態下給予相同量的果糖水，發現空腹組體重明顯增加，糖耐量受損更明顯，胰島素水平更高，HOMA 更低，肝臟胰島素抵抗明顯增加。

（3）在日常生活中果糖難以避免，比起餐前攝入含果糖的食物、飲料，餐間攝入更有益於代謝。

專傢信息

李小英教授

復旦大學附屬中山醫院，內分泌科

復旦大學附屬中山醫院內分泌科主任

博士生導師，主任醫師、教授

中華醫學會糖尿病學分會副主任委員

中國生物化學與分子生物學學會代謝專委會主委

《Endocrine Reviews》、《Life Metabolism》、《Journal of Diabetes》、《中華糖尿病雜志》、《國際內分泌代謝雜志》副主編，《中華內分泌代謝雜志》編委

策劃 | 戴冬君

整理 | Su