國內還沒上市，國外供不應求，降糖藥的「主線任務」不該是減肥美容

最近幾年，糖尿病領域似乎正在經歷著一場「革命」，新型降糖藥在血糖的調節以外，頻頻因「跨界」減肥的療效而備受大眾關註。今年，國外推出的一款兼具降糖和減重作用的新藥，替爾泊（bó）肽，英文名 Tirzepatide，商品名 Mounjaro，也火出瞭圈。在國外貼吧 Reddit 上，討論替爾泊肽的小組成員超 4 萬人^[1]，而在 Instagram 裡更有無數網友發自拍分享使用替爾泊肽（Mounjaro）的經歷。

圖 1 國外貼吧替爾泊肽討論組

（圖源見參考資料 1）

但與司美格魯肽等胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體單靶點激動作用不同的是，替爾泊肽是首款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/GLP-1 單分子雙受體激動劑。2022 年 5 月，替爾泊肽獲美國 FDA 批準上市，適應癥為作為飲食和運動的輔助手段，以改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。該藥自上市以來熱度始終不減，一度出現買斷貨的情況，在國外供不應求。

不同於患者更關註體重的變化，臨床醫生格外重視：新藥替爾泊肽能否更好且持續的降糖。

對比多款常見降糖藥，替爾泊肽的療效不止減重

其實，從一開始，替爾泊肽的目標就是實現降糖藥物新的突破。這從臨床試驗的命名就可見一斑：替爾泊肽的系列試驗命名為 SURPASS（超越）。

事實上，從現有的數據看，替爾泊肽在糖尿病治療方面確實展現出良好的療效。

截止目前，替爾泊肽已發表瞭 5 次主系列的臨床試驗（SURPASS 1～5 研究），分別比較瞭不同劑量（5 mg、10 mg 和 15 mg）的替爾泊肽與安慰劑、司美格魯肽、德谷胰島素、甘精胰島素以及聯用甘精胰島素在降低糖化血紅蛋白（HbA_1c）和降低體重（優化脂肪分佈）的作用。5 次主系列試驗的結果均提示替爾泊肽的效果顯著優於對照組，證實替爾泊肽降糖、減重作用顯著^[2-6]。值得註意的是，首個治療劑量 5 mg 在所有研究之中，與對照組相比，已經表現出優效性降糖和減重的結果。

圖 2 SURPASS 1～5 研究數據結果

從多次的 SURPASS 試驗數據可以看到，替爾泊肽治療的患者在 40 周的治療後，可實現 HbA_1c 降低 2.59%，97.4% 的患者達到通常的 HbA_1c < 7>1c < 6>1c < 5>[7]中 HbA_1c < 7>[8]也表現出瞭相同的降糖減重效果。未來大多數糖尿病患者實現糖化小於 6.5% 似乎不再是可望不可及的夢想。

SURPASS 1～5 研究分別比較瞭替爾泊肽與多種常用藥物改善 2 型糖尿病的作用。而這其中，SURPASS-2 研究^[3]直接對比替爾泊肽與司美格魯肽的降糖效果：《新英格蘭醫學雜志》上發表的研究結果顯示，在 40 周，5 mg、10 mg、15 mg 劑量組 HbA_1c 降幅均優於對照組（替爾泊肽 2.09%～2.46% vs. 1.86%），其中 15 mg 組降幅達 2.46%，而其安全性則與對照組相似。

而進一步的 SURPASS-4 研究^[5]著眼於替爾泊肽的長期療效。據《柳葉刀》報道，該研究在長達 52 周的試驗和最大 104 周（2 年）的隨訪後展現瞭替爾泊膚的長期療效。

圖 3 SURPASS-4 研究 104 周隨訪結果

（備註：TZP，Tirzepatide）

展望：替爾泊肽的心血管保護作用究竟幾何？

除瞭顯著的降糖減重作用以外，SURPASS 系列研究的亞組分析顯示替爾泊肽對血壓、血脂、BMI、腰圍等代謝指標也具有改善作用^[9]，而這些代謝指標的異常通常是心血管疾病的重要危險因素。為明確替爾泊肽的心血管事件獲益，首個與陽性藥物對照的 SURPASS-CVOT 試驗正在開展中，該試驗對比瞭替爾泊肽與度拉糖肽（目前國內唯一具有一級心血管事件預防證據的 GLP-1RA 藥物^[10]）的心血管結局的影響。試驗的結果將對替爾泊肽的臨床應用提供重要參考。

圖 4 既往降糖藥心血管獲益的試驗的完成時間

（左右滑動查看）

小結

去年 9 月，基於 21 項已成功完成的臨床試驗，替爾泊肽註射液的上市申報已提交至中國國傢藥品監督管理局的藥品審評中心，適應癥為「用於在飲食控制和運動基礎上改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制」。在臨床試驗數據加持下，期待替爾泊肽在未來能成為糖尿病治療領域的新突破，為中國多達 1.41 億^[11]的糖尿病患者艱辛的抗糖之路增添力量。

內容策劃：楊琤韻、Shaye

內容審核：陳寶平