LAG-3/PD-1 雙重抑制，NSCLC 患者 1 年 OS 率達 96%

導讀：PD-1、PD-L1 和 CTLA4 抑制劑新輔助和圍手術期免疫治療的可行性和安全性已經被驗證，但除瞭這些免疫檢查點抑制劑之外，還需要新的藥物和預測性生物標志物。在新一代免疫檢查點中，淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）已成為癌癥治療中最有前景和潛力的靶點之一。LAG-3 抑制劑 relatlimab 聯合 PD-1 抑制劑納武利尤單抗已被批準用於黑色素瘤。

LAG-3 抑制劑聯合 PD-1 單抗，1+1＞2

LAG-3 是繼 PD-1/L1、CTLA-4 之後另一個重要的腫瘤免疫檢查點，主要表達於激活的 T 細胞和調節性 T 細胞中，與抗原遞呈細胞的組織相容性復合物（MHCⅡ）配體結合，競爭 MHCⅡ類分子的 CD4 受體，持續負面調節 CD4+Th 細胞增殖和記憶 T 細胞分化 ^[1]。

LAG-3 與 PD-1 在促進癌細胞免疫逃逸方面表現出顯著的協同作用。抗 LAG3 抗體能夠釋放出被結合的 MHCⅡ類分子，與 PD-1 相似，癌抗原的反復暴露會增加 LAG-3 的活性，同時表達 LAG-3 和 PD-1 的 T 細胞更容易耗竭。因此抗 PD-1 和抗 LAG-3 抗體聯合使用有利於激活 T 細胞，進而恢復細胞免疫的殺傷作用，抑制腫瘤的發展 ^[2]。

肺癌免疫治療需要更多的預測性生物標志物，術前免疫檢查點抑制劑治療為早期反應評估和相關生物標志物的研究提供瞭一個窗口。NEOpredict-Lung 研究 ^[3] 首次在可切除 NSCLC 中應用 LAG-3 抑制劑 relatlimab，探索術前 PD-1 和 LAG-3 雙免疫治療的可行性和有效性。在今年的 ASCO 大會上，研究者口頭報告瞭研究（Abstract：8500）結果。

NEOpredict-Lung 研究

01

研究方法

組織學確診的ⅠB、Ⅱ或 ⅢA 期 NSCLC (UICC 第 8 版)、可切除的 NSCLC 患者被隨機分組，分別接受兩種術前劑量 (q14d) 的納武利尤單抗 (240 mg, A 組) 或納武利尤單抗 (240 mg) 聯合 relatlimab (80 mg, B 組) 治療。

主要研究終點是新輔助免疫治療（PICIT）開始後 43 天內接受根治性手術的患者數量。次要終點包括放射學和組織病理學反應率、12 個月無病生存率和總生存率，安全性，R0 切除率。手術按照機構標準進行。前瞻性記錄終點和圍手術期事件。

02

研究結果

從 2020 年 4 月至 2022 年 7 月，以 1∶1 的比例將 60 例患者 (29 例女性) 隨機分組。所有患者均在 PICIT 開始後 43 天內完成手術。A 組的中位年齡為 65(43 ～ 78) 歲，B 組為 67(44 ～ 81) 歲。兩組的臨床 UICC 分期相似。A 組 50% 的患者腫瘤位於中央，B 組 45% 的患者腫瘤位於中央。

57 例患者獲得 R0 切除 (95% ITT 人群，98.3% 治愈性切除人群)。2 例術中發現胸膜癌，1 例 R1 切除。手術方式包括肺葉切除（A 組 23 例；B 組 24 例），雙肺葉切除（A 組 2 例；B 組 1 例），袖狀肺葉切除（A 組 5 例；B 組 4 例），肺葉切除+肺段切除（B 組 1 例）。手術方式包括電視胸腔鏡 (60% 和 63.3%) 和開胸 (40% 和 36.6%)。需要轉換治療的患者分別為 3 例和 2 例。

中位手術時間分別為 149 (77 ～ 234)min 和 165 (61 ～ 205)min。中位淋巴結清掃數目分別為 15(3 ～ 52) 枚和 10(3 ～ 50) 枚。

兩組各有 1 例患者在術中觀察到肺動脈出血，經處理後無後遺癥。術後並發癥發生率分別為 33.3% 和 26.6%。中位住院時間分別為 7 (2 ～ 22)d 和 5.5 (2 ～ 24)d。

在 27% 和 30% 的患者中觀察到完全或明顯的組織病理學緩解。

總體圍手術期 30 天死亡率為 0%。未觀察到對輔助治療有負面影響。兩組 12 個月 OS 率為 96% (95% CI: 83-99)， DFS 率為 91%(78-97)。

03

研究結論

新輔助治療聯合 PD-1/LAG-3 抑制後的根治性手術與單獨 PD-1 抑制後的根治性手術同樣安全可行。圍手術期情況、並發癥發生率及預後與其他新輔助治療方案相當。在這種情況下，標準輔助治療可以安全實施。研究正在進行生物標志物分析，還將探索更高劑量 relatlimab 的可行性。

小結：

研究中兩個治療組的所有患者均在新輔助免疫治療後 43 天內完成手術，達到主要研究終點。不管是選擇微創還是開放手術，患者安全性可控，支氣管和 (或) 血管袖狀切除也沒有增加並發癥的風險。研究表明術前 relatlimab 聯合那武利尤單抗新輔助治療是安全有效的，期待研究的進一步數據，篩選最有可能從 LAG-3/PD-1 雙重抑制中獲益的患者群體。

作者：錢多樂；編輯：HUan；

排版：樂樂；