一項大型橫斷面調查研究顯示，在我國糖尿病患者中 CKD 的總體患病率為 35.5%，患病人群龐大[1]。CKD 的管理強調延緩疾病進展和降低心血管事件風險，改善血糖、血壓等危險因素，同時亦需關註 CKD 並發癥如腎性貧血等[2]。然而，過去 2 型糖尿病（T2DM）合並 CKD 的治療手段較少且效果有限。
隨著新型藥物的不斷研發上市，T2DM 合並 CKD 的管理迎來瞭新突破。2023 年 11 月 24 日，在中華醫學會糖尿病學分會（CDS）第二十五次全國學術會議上，北京大學第三醫院洪天配教授、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院餘學峰教授和南方醫科大學南方醫院薛耀明教授，帶領我們重溫瞭這場「破冰」之旅。
T2DM 合並 CKD 帶來雙重危害
亟需有效臨床管理
洪天配教授指出，對於 T2DM 來說，CKD 帶來的是雙重危害[3]：一是加速瞭糖尿病事件鏈的進展，從血壓、血脂、蛋白尿等多重危險因素，到心血管並發癥等靶器官損害，再到心腎事件的發生；二是加速慢性腎病進程，使得患者快速進入終末期腎病（ESKD）階段甚至死亡（圖 1）。
圖 1 腎臟病變對於 T2DM 的雙重危害[3]
研究表明，糖尿病患者一旦合並 CKD，心血管死亡和全因死亡風險成倍增加[4]。那麼，此類患者如何進行有效管理？
早篩查早幹預，兼顧危險因素管理
有利於腎功能改善
洪天配教授進一步指出，蛋白尿是識別早期腎臟病變的敏感性指標[5]，是 CKD 快速進展的預測因子[6]。隨著尿白蛋白/尿肌酐（UACR）的增加，糖尿病患者進展為 ESKD 風險顯著增加[5]。在早期蛋白尿階段腎功能仍可逆[7]，如能把握這個關鍵時間窗，早篩查早幹預，可改善患者預後。
然而，糖尿病患者 CKD 的篩查診斷率低。在美國，65 歲及以上的糖尿病患者中進行尿蛋白檢測的僅占 41.8%[8]，T2DM 患者中 CKD G1～3 期的診斷率分別為 1.1%、4.9% 和 18%[9]，因此洪天配教授認為應根據指南建議（圖 2）[10]，推動早期篩查刻不容緩。
圖 2 2023 版美國糖尿病學會（ADA）指南 糖尿病合並 CKD 篩查建議[10]
在 T2DM 合並 CKD 的早期幹預方面，洪天配教授強調需兼顧危險因素管理與腎功能改善，即綜合管理高血糖、高血壓、肥胖、蛋白尿等多重危險因素，以及延緩和逆轉蛋白尿，改善腎功能。
標本兼顧，多措並舉
SGLT2i 助力 T2DM 合並 CKD 早期管理
近年來，鈉葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）多個大型臨床研究結果的公佈，為 T2DM 合並 CKD 的早期管理帶來瞭新證據。洪天配教授以達格列凈為例做瞭進一步講解：
改善多重危險因素
SGLT2i 可改善 T2DM 患者血糖、血壓、體重等多重危險因素。研究表明，達格列凈 10 mg 可降低 T2DM 患者糖化血紅蛋白（HbA1c）1.45%，與二甲雙胍 2,000 mg 療效相當[11]；同時，在聯合二甲雙胍的基礎上，達格列凈 5 mg 可降低 T2DM 患者體重達 2.9 kg（安慰劑組降低 0.9 kg），達格列凈 10 mg 降低收縮壓達 5.1 mmHg（安慰劑組降低 0.2 mmHg）[12]。。
擴展閱讀：
與安慰劑相比，恩格列凈 10 mg 降低 T2DM 患者 HbA1c 達 0.74%，降低體重約 2 kg，降低收縮壓約 4.6 mmHg[13]；與安慰劑相比，卡格列凈 300 mg 降低 T2DM 患者 HbA1c 1.16%，降低體重 2.9 kg，降低收縮壓 5.4 mmHg 和舒張壓 2.0 mmHg[14]；與安慰劑相比，恒格列凈 10 mg 降低 T2DM 患者 HbA1c 0.94%，體重 1.5 kg，收縮壓 4.4 mmHg 和舒張壓 1.7 mmHg[15]。
（上下滑動查看更多）
有效減少蛋白尿，延緩腎病進展
SGLT2i 有效減少 T2DM 合並 CKD 患者的蛋白尿，進而延緩腎病進展。
一項事後分析[16]納入 166 例 T2DM 合並 CKD G3 期患者，分別接受達格列凈 10 mg（n = 56）、達格列凈 5 mg（n = 53）和安慰劑組（n = 57）治療，研究表明，大約 4 周時，達格列凈治療組 UACR 較基線有明顯下降，且效果持續到第 104 周，達格列凈 10 mg 最終降低 UACR 達 43.9%（圖 3）。
圖 3 達格列凈持續降低 T2DM 合並 CKD G3 期患者 UACR[16]
全球多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的 DAPA-CKD 研究[17]也表明，達格列凈較安慰劑顯著降低合並 T2DM 的 CKD 患者的 UACR 35.1%（95% CI 30.6%～39.4%，P < 0>
圖 4 達格列凈較安慰劑顯著降低 T2DM 合並 CKD 患者 UACR 水平[17]
擴展閱讀：
EMPA-KIDNEY 研究表明[18]，恩格列凈與安慰劑相比可將 T2DM 合並 CKD 患者的腎病進展（ESKD、eGFR 持續下降至 < 10>2、腎臟原因死亡，或隨機分組後 eGFR 持續下降 ≥ 40% 或心血管死亡）的風險降低 26%（HR 0.64；95% CI 0.54～0.77）；CREDENCE 研究表明[19]，卡格列凈較安慰劑顯著降低 T2DM 合並 CKD 患者腎臟復合硬終點（ESKD、血清肌酐倍增,、腎臟或心血管死亡的復合終點）風險達 30%（HR 0.70；95% CI 0.59～0.82，P = 0.00001），顯著降低腎臟特異性終點（ESKD、血清肌酐倍增，或腎臟死亡）風險達 34%（HR 0.66；95% CI 0.53～0.81，P < 0>
（上下滑動查看更多）
SGLT2i 引領 CKD 治療新變革
為 T2DM 合並 CKD 的基石用藥
在 CKD 治療的發展歷程中，過去手段少且效果有限，腎素血管緊張素抑制劑（RASi）曾經帶來治療的一次革命，比如 RENAAL[20] 和 IDNT 研究[21]均證實血管緊張素受體 Ⅱ 拮抗劑（ARB）可降低 T2DM 合並 CKD 患者肌酐翻倍、ESKD 或全因死亡的復合終點風險。洪天配教授介紹說，即便接受 ARB 治療，這兩項研究中糖尿病患者的腎病進展和死亡殘餘風險仍然分別高達 43.5% 和 35.6%[20-21]。
DAPA-CKD 研究的重磅公佈，引領瞭 CKD 治療二次革命。該研究結果[22]顯示瞭達格列凈能夠較安慰劑顯著降低腎臟硬終點[估算腎小球濾過率（eGFR）持續下降 ≥ 50%、終末期腎病，或腎臟/心血管導致的死亡]風險高達 39%（HR = 0.61，95% CI：0.51～0.72，P < 0>
圖 5 達格列凈顯著降低心腎復合終點風險，無論是否合並糖尿病獲益一致[22]
DAPA-CKD 研究預設的亞組分析表明[17]，在 T2DM 合並 CKD 人群中，達格列凈顯著降低心腎復合終點（eGFR 持續下降 ≥ 50%, 終末期腎病, 腎病死亡或心血管死亡）風險 36%（HR = 0.64，95% CI：0.52～0.79），顯著降低腎臟特異性終點（eGFR 持續下降 ≥ 50%, 終末期腎病, 腎病死亡）風險 43%（HR = 0.57，95% CI：0.45～0.74）（圖 6）。
圖 6 達格列凈降低 T2DM 合並 CKD 患者心腎復合終點/腎臟特異性終點風險[17]
基於 DAPA-CKD 研究數據[23]，安慰劑組和達格列凈組進入觀察終點事件的時間亦存在差異。達格列凈延緩 CKD 患者進入 ESKD 時間為 6.6 年，延緩全因死亡 4.3 年[23]。
那麼，SGLT2i 是如何實現腎臟獲益的呢？洪天配教授從四個方面進行瞭解釋[24-25]：
① SGLT2i 修復管球反饋，降低腎臟壓力；
② SGLT2i 改善炎癥和腎臟纖維化；
③ SGLT2i 降低腎臟負荷，改善缺氧；
④ SGLT2i 抑制腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）活性。
基於多個循證證據，權威指南也將 SGLT2i 作為 T2DM 合並 CKD 的基石用藥：
2023 版美國糖尿病學會（ADA）《糖尿病醫學診療標準》[10]：無論 T2DM 患者是否已使用二甲雙胍，無論血糖是否達標，合並動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或 ASCVD 高風險、或心力衰竭、或 CKD 的 T2DM 患者，應以降低心腎風險為目標，給予具有明確心腎獲益的 SGLT2i 治療。
2022 年 《ADA/改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）共識報告：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》[26]：對於 T2DM 合並 CKD 的患者，推薦使用 SGLT2i 作為有一線治療藥物，此類藥物已被證實對腎臟或心血管有益處。
總結
T2DM 合並 CKD 患病率高，患病人群龐大，帶來雙重危害，需早篩早治。CKD 的管理強調延緩疾病進展和降低心血管事件風險，改善血糖、血壓等危險因素，同時亦需關註 CKD 並發癥如腎性貧血等。以達格列凈、恩格列凈為代表的 SGLT2i 兼顧血糖、血壓和體重管理，有效減少蛋白尿，延緩腎病進展，改善心腎結局，降低全因死亡，成為 T2DM 合並 CKD 治療的基石。
註明：
達格列凈在中國尚未獲批改善糖尿病患者心血管疾病風險 / 腎臟疾病風險的適應癥，尚未獲批減少糖尿病患者心血管死亡或心衰住院風險的適應癥；達格列凈在中國尚未獲得治療肥胖 / 高血壓適應癥，體重降低 / 血壓降低是臨床研究的次要終點
聲明：僅供醫療衛生專業人士參考，不得轉發或分享非醫療衛生專業人士。不得用於推廣目的。文中案例為虛擬案例，不作為治療推薦。本文的采訪/撰稿/發佈由阿斯利康提供支持。審批編碼：CN-125644 到期日：2024-12-6
調研問題
聲明：僅供醫療衛生專業人士參考，不得轉發或分享非醫療衛生專業人士。不得用於推廣目的。本文的采訪/撰稿/發佈由阿斯利康提供支持
內容策劃：楊琤韻
內容審核：龍瑞瑾
發表評論 取消回复