裡程碑式突破！全球首個 CRISPR 基因編輯療法獲批，定價 1570 萬

本文作者：陳焰汐

2023 年 12 月 8 日，美國 FDA 批準兩種治療鐮狀細胞病（SCD）的基因療法——Casgevy 和 Lyfgenia——上市。

FDA 官網截圖

其中，Casgevy 成為首個 FDA 批準的基於 CRIPSR/Cas9 基因編輯技術的基因療法。這兩款藥物同時成為瞭最早被 FDA 批準的 SCD 基因療法。

據報道，Casgevy 研發藥企定價 220 萬美元（約合人民幣 1570 萬元），略低於競品 Lyfgenia 的定價 310 萬美元（約合人民幣 2210 萬元）。

已成全球性疾病，SCD 急需新療法

鐮狀細胞病被 WHO 和聯合國定義為「全球性公共衛生問題」[2]，目前，該病在非洲、中東、印度等地肆虐，每年造成 11 萬餘死亡[3]。

近年來，隨著全球各地移民潮，SCD 也開始在歐美流行。據資料統計，SCD 在美國人中的發病率高達 1/3300，其中絕大部分患者是非裔美國人[4]；而在法國，SCD 甚至超越瞭苯丙酮尿癥、囊性纖維化等遺傳病，以 1/2415 的新生兒發病率成為瞭法國最常見的遺傳病。

SCD 由 β-珠蛋白（構成血紅蛋白的一種蛋白質）的特定基因突變引起，這種突變降低瞭血紅蛋白的溶解性並增加瞭紅細胞的不穩定性，因此，患者體內存在著大量鐮刀狀的異形紅細胞。

SCD 患者既存在異常血紅蛋白誘發的持續性、溶血性貧血，同時也會因異形紅細胞聚集導致血管堵塞。此外，大部分患者會因疾病的反復發作而逐漸失去脾功能，出現免疫力低下、全身多器官並發癥，嚴重影響生活質量，甚至猝死[5]。

鐮刀狀異形紅細胞（圖源：NIH）

傳統上，治療 SCD 的方法較為有限。除瞭輸血、止痛等對癥治療外，FDA 此前僅批準瞭四種疾病修飾療法治療 SCD，但均存在一定缺陷：

如羥基脲，盡管在臨床應用瞭數十年且療效顯著，但存在皮膚血管炎毒性；L-谷氨酰胺相對無毒，但臨床試驗數據較為缺乏，遠期療效不確定；另外兩種獲批的新藥 Crizanlizumab 和 Voxelotor 主要對血管阻塞性疼痛和溶血性貧血有效，且價格昂貴，對 SCD 其他並發癥的療效尚未得到評估。

臨床研究展現良好療效，此前英國已獲批

此次，FDA 批準的兩種針對 SCD 得基因療法均為體外基因編輯療法。盡管兩種療法針對的患者群類似，但其作用機理差別較大。

Casgevy 是 FDA 批準的首個基於 CRISPR/Cas9 基因編輯技術的基因療法，通過在體外對患者造血幹細胞進行編輯，「重啟」胎兒血紅蛋白（HbF）基因的表達。

HbF 是人類胎兒期賴以存活的血紅蛋白形式，但在出生後其基因便會迅速被沉默，不過，對於 SCD 患者而言，HbF 的存在會抑制異常鐮狀紅細胞的產生，提升攜氧能力，大幅改善患者的溶血性貧血和血管阻塞現象。

而 Lyfgenia 則基於相對傳統的慢病毒載體技術，利用基因編輯後的慢病毒在體外感染患者的造血幹細胞，將血紅蛋白 A 的一種變異型——HbAT87Q 基因引入患者的造血幹細胞中。

相比於 SCD 患者體內攜帶的突變體血紅蛋白，HbAT87Q 擁有著非常好的穩定性，攜帶它的紅細胞更不容易出現溶血或血管內聚集等現象。

在臨床研究中，兩種基因療法在 SCD 人群中都展現出瞭良好的療效。

31 名接受瞭 Casgevy 療法並且完成隨訪的患者中，有 29 名在 24 個月的隨訪期內至少連續 12 個月未出現血管阻塞危象。而 32 名接受瞭 Lyfgenia 療法的患者中，有 28 名在治療 6～18 個月後未再發生血管阻塞事件。

兩種療法的主要副作用均為自體造血幹細胞移植相關的血細胞減少和感染，但接受瞭 Lyfgenia 治療的患者中有 1 例血液系統惡性腫瘤發生，FDA 已在該療法的說明書中附帶瞭相關黑框警告。

2023 年 11 月 16 日，英國藥品和保健品監管機構 MHRA 已正式批準 Casgevy 的上市許可。FDA 在此前也曾召開顧問會議上，就療法中脫靶編輯可能帶來的安全性問題進行導論。

Casgevy 的研發公司 Vertex 建議，在試驗參與者接受治療後對其進行 15 年跟蹤隨訪，以觀察長期影響。（策劃：z_popeye｜監制：gyouza、carollero）

題圖來源：FDA 官網截圖

參考資料

[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease

[2]http://www.un.org/millenniumgoals/childhealth.shtml

[3]GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1

[4]https://www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/data.html

[5]Nze C, Fortin B, Freedman R, et al. Sudden death in sickle cell disease: current experience. Br J Haematol. 2020;188(4):e43-e45. doi: 10.1111/bjh.16314