鳳凰網健康特約作者|張洪濤
11月28日，美國FDA發佈公告，聲稱正在調查CAR-T細胞免疫治療後出現的T細胞惡性腫瘤的嚴重風險，涉及已經上市的 6 款 CAR-T產品，分子靶標為BCMA或CD19。類似的4款產品也已在中國獲批上市。
CAR-T細胞療法全稱為Chimeric Antigen Receptor T-cell，是一種采集患者的T細胞，通過基因工程將其改造成 CAR-T細胞，以獲得精準識別並鎖定癌細胞表面特定靶標的技能、從而引導免疫系統攻擊和摧毀癌細胞的治療方法。
由於理念技術身居前沿，對於一些“無藥可治”的末期或晚期血液淋巴系統惡性腫瘤效果奇佳，CAR-T又被視為“抗癌神藥”。不過在中國，CAR-T為人所知，更多是因為“120萬一針”的高昂治療費。僅僅2021年一年，就有“抗癌藥一針120萬可清零癌細胞”、“120萬一針抗癌神藥進入醫保談判”等多個CAR-T話題沖上微博熱搜。
要講CAR-T，就不能不說美國病人艾美麗（Emily Whitehead）。2010年，當時隻有5歲大的艾美麗被診斷為白血病（ALL)，更不幸的是，治療並不順利。在兩輪化療後，因為腿部出現組織壞死，差點兒被截肢；在治療一年多後，病情復發，再次接受化療之後，病情也沒有緩解，醫生甚至已經開始建議進行臨終關懷。
但幸運的是，艾美麗的父母沒有放棄，讓她參加瞭美國賓夕法尼亞大學醫學院一項新的臨床試驗。當時是2012年，艾美麗7歲。
結果呢？艾美麗如今已經18歲，身體內早已檢測不到癌細胞，而且一直都檢測不到癌細胞。而對於癌癥來說，隻要5年內沒有復發，就達到瞭臨床治愈的標準，所以，艾美麗的癌癥應該說是已經被治愈瞭。
艾美麗所使用的治療，就是CAR-T。她參加臨床試驗所使用的藥物，成為全球第一款被批準的CAR-T藥物。時間發展到現在，在美國，已經有 6 款 CAR-T 藥物獲得批準，分別是百時美施貴寶（BMS）的Abecma和Breyanzi，傳奇生物和強生共同研發的Carvykti，諾華的Kymriah以及吉利德的Tecartus和Yescarta；在中國，也有復星凱特的奕凱達、藥明巨諾的倍諾達、馴鹿生物的福可蘇，以及合源生物剛剛獲批的源瑞達四款產品獲批上市。
圖: 2023年的艾美麗。圖片來自EmilyWhitehead基金會網站
2023年，已經18歲的艾美麗不但被CAR-T治愈，甚至還考上瞭賓夕法尼亞大學，開啟瞭全新的人生旅程。但是CAR-T這個明星療法，卻被指出可能導致惡性腫瘤風險——FDA的公告引發極大關註的同時，也讓很多人感到迷茫。
那麼，FDA為什麼發佈公告？
CAR-T是一種前所未有的突破性療法。作為創新藥，又涉及基因改造的細胞，在獲得批準上市之後，FDA也會對其安全性，尤其對治療後可能出現的繼發性惡性病變進行監測。這種監測時間一般是15年，源於一些比較小概率的不良反應，在臨床試驗中並不能充分體現，隻有在上市、大規模使用之後，才會顯示出端倪。
根據FDA所收集的不良事件（AE）數據，有四款CAR-T產品的使用者出現瞭T細胞惡性腫瘤的報告，其中一些病情嚴重的患者已經住院，或已經去世。
圖：FDA所收集的不良事件（AE）數據表格。圖據FDA官網。
基於“數據透明”的原則，FDA需要在第一時間將收集到的這些信息公開。這非常重要！因為一般人不具有評判一個藥物是否安全有效的知識，也無法掌握比較全面的數據。FDA在瞭解到藥物的有效性和安全性數據之後， 不“藏著掖著”，才會建立起公信力，更好地幫助公眾獲得對新藥的正確認知。
但是，對於FDA所釋放的信息，公眾也需要客觀解讀。
比如：CAR-T治療後出現惡性腫瘤，是否就是CAR-T導致？
首先，從FDA目前所收集到的數據上看，CAR-T治療後出現繼發性惡性腫瘤的概率還是很小的。
比如，對於艾美麗所使用過的第一款CAR-T藥物Yescarta，目前收集到3729例不良反應，其中的T細胞淋巴瘤隻有3例，比例不到千分之一。
Kymriah使用後出現的病例最多，但比例也不到千分之三。
目前獲得批準的CAR-T治療，主要用於白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤的治療。對於這些患者來說，即便沒有使用CAR-T治療，也會有一定比例的T細胞淋巴瘤自然發生，或由其他的治療方案所誘發產生。如果CAR-T治療之後患者的生存期得到大大的延長，患者自然發生T細胞淋巴瘤的比例還會更高。
根據傳奇生物從多個數據庫所收集的數據， 每 100,000 名多發性骨髓瘤患者患者中，T細胞淋巴瘤的發病病例在 0 到 554 之間，即最高可達千分之五。原則上，如果CAR-T治療之後，T細胞淋巴瘤發病率超過千分之五，才有可能表明這種治療方式增加瞭發病風險。
目前傳奇生物CAR-T產品相關的T細胞淋巴瘤發病率有多少呢？在所收集到的408個病例中，隻有1例T細胞淋巴瘤，發病率不到千分之二。
需要指出的是，不良反應數據庫所收集的病例數，並不是一款產品的總使用人數，僅隻是部分出現瞭不良反應的人數。比如吉利德的兩款CAR-T產品Tecartus和Yescarta，已有17700名患者使用過，但是數據庫中的不良反應總數，隻有4338例。
因此，使用CAR-T後T細胞淋巴瘤的發病率，應該低於不良反應數據庫所反應出的發病率。
此外，CAR-T是經過改造的T細胞，FDA擔心的是這些細胞變成腫瘤細胞的可能性，所以對T細胞淋巴瘤特別關註。 CAR-T細胞真的成為瞭癌細胞，那麼腫瘤細胞就應該是CAR陽性的。但是，根據BMS公司對超過4700名CAR-T產品使用患者的監測， “迄今為止，BMS尚未觀察到任何CAR陽性T細胞惡性腫瘤病例”。
由此，我們應該如何看待CAR-T的致癌風險以及其他副作用？
總結一下，FDA所發表的公告，隻是一個例行的程序。按照程序，後期會對相關的數據進行評估，以判斷所發生的T細胞惡性腫瘤是否與CAR-T治療有關。
從目前的數據來看，CAR-T治療導致T細胞惡性腫瘤的可能性如果存在，那也會非常低，幾乎可以忽略不計。
正是基於目前公開的數據，專業人士並不擔心CAR-T產品的前途。在股市上，相關藥企的股價也表現得波瀾不驚。
不可否認的是，雖然T細胞惡性腫瘤發生率並不顯著，但是CAR-T治療確實還是有副作用的，這也是公眾需要正確瞭解的。
一款藥物獲得批準，並不是因為其百分百安全，而是因為其療效遠大於風險。對於像艾美麗這樣的患者來說，本來已經無藥可救，但是被CAR-T所治愈瞭，能上大學，這就是一個奇跡。
事實上，CAR-T所面臨的真正問題，應該是細胞治療的成本很高。在美國，一款CAR-T治療的藥物及醫療費用，加在一起要100萬至150萬美金；在中國，最便宜的CAR-T藥物，也需要大約100萬人民幣。
綜上不難看出，對於陷入“審查風波”的CAR-T治療來說，副作用應該不是問題。而價格太高，患者用不上藥物，奇跡不能發生，這可能才是問題。
參考資料：
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous
作者簡介：
張洪濤，筆名“一節生薑”。前賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物《吃什麼呢？——舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。
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