靶向蛋白降解藥物： 細胞內做“獵頭”，“借刀”滅掉致病蛋白

　　靶向蛋白降解(TPD)技術是一項特異性地識別靶蛋白，利用細胞內固有的蛋白質降解途徑直接降解靶蛋白的新技術。目前，TPD領域發展出瞭PROTAC、分子膠、降解標簽、溶酶體靶向嵌合體、自噬小體綁定化合物等技術，這大大拓展瞭可降解的靶蛋白的范圍。

　　近日，位於江蘇的醫諾康宣佈完成近億元天使輪融資，本輪融資資金將主要用於兩個靶向蛋白降解(TPD)平臺的擴展與應用，推進多項腫瘤和腫瘤免疫藥物管線研發。

　　TPD是新藥研發的熱點領域。目前，全球有不少公司、高校或研發機構正在進行TPD藥物的研發。我國也有越來越多的企業加入到TPD藥物的研發中。

　　TPD技術究竟是什麼?在為人類健康帶來福音的同時，TPD技術又將面臨哪些挑戰和機遇?

　　在細胞內找到致病蛋白將其清除

　　蛋白質是構成包括人類在內的一切生物的基礎，它們在生物體內不斷地產生，又不斷地死亡。

　　大多數疾病都與蛋白的表達或活性異常有關，有選擇性地消除致病蛋白，將有利於治愈疾病。

　　目前，絕大部分藥物是蛋白抑制劑，它們通過與致病蛋白特異性結合，來抑制其活性，以獲得療效。但目前可用抑制劑結合的致病蛋白數量有限，不到潛在致病蛋白總數的20%，80%的致病蛋白為不可成藥靶點。

　　20世紀七八十年代，以色列科學傢阿龍·西查諾瓦、阿弗拉姆·赫爾什科和美國科學傢伊爾溫·羅斯經過多年研究，發現瞭泛素介導的蛋白質降解。他們因此獲得瞭2004年的諾貝爾獎。

　　泛素是一種多肽，由76個氨基酸構成，它能與蛋白質形成牢固的共價鍵，蛋白質一旦被它標記上，就會被送到細胞內的“垃圾處理廠”——蛋白酶體進行降解。

　　TPD技術便是一項特異性地識別靶蛋白，利用細胞內固有的蛋白質降解途徑直接降解靶蛋白的新技術。這相當於在細胞內找到致病的“靶子”，並將它們根除。

　　“TPD藥物就是借用細胞本身的泛素—蛋白酶體系統(UPS)，將致病蛋白清除掉。”醫諾康創始人解維林博士進一步解釋說。

　　靶向蛋白降解的概念最早於1999年提出。2001年，學者們提出瞭更為具體的蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)概念，合成瞭第一個靶向蛋白降解的嵌合分子。2013年，PAOTAC領域的第一傢上市公司Arvinas誕生。

　　中國藥科大學教授李志裕告訴記者：“PROTAC是讓靶蛋白靠近E3泛素連接酶，被泛素化標記，並使靶蛋白被蛋白酶體識別、降解的新型藥物分子。”

　　目前，TPD領域發展出瞭PROTAC、分子膠、降解標簽、溶酶體靶向嵌合體、自噬小體綁定化合物等技術，這大大拓展瞭可降解的靶蛋白的范圍。

　　極大擴展瞭可成藥靶點范圍

　　李志裕介紹，2019年，由Arvinas公司開發用於治療前列腺癌的ARV-110成為第一個進入臨床試驗的PROTAC，其後3年間又有超過10個PROTAC也開始進行臨床試驗，且絕大部分的適應癥集中在腫瘤領域。

　　相比PROTAC，分子膠的進展更快，目前已有分子膠藥物上市，如用於骨髓瘤治療的來那度胺和泊馬度胺。

　　“雖然TPD的研究目前主要集中在抗腫瘤藥物的研發，但其潛在的應用領域將會非常廣泛。”解維林說。

　　據不完全統計，截至目前，我國在研的TPD藥物有幾十款，它們的主要適應癥為癌癥，也涉及阿爾茨海默病、自身免疫性疾病等其他疾病。

　　在解維林看來，分子膠和PROTAC的優勢在於，它們有利於減少藥物由於脫靶造成的副作用，也可以克服抑制劑藥物由靶蛋白表達增高和變異引起的抗藥性，還可以清除靶蛋白，消除其活性而增加藥效。

　　李志裕認為，與傳統療法相比，TPD藥物極大地擴展瞭可成藥靶點的范圍。此外，相較於傳統的蛋白小分子抑制劑隻能阻斷靶蛋白的部分功能，TPD藥物降解靶蛋白後可消除其所有功能。

　　“還有，TPD藥物在蛋白被降解後，可以被釋放出來，繼續靶向其他蛋白，從而迅速降低靶蛋白的水平。這種將藥效學和藥代動力學分離開的潛力，意味著少量的降解劑可能對信號通路產生長久的影響。”李志裕說。

　　靶向蛋白降解藥物面臨技術挑戰

　　雖說3位諾貝爾獎得主的研究成果奠定瞭TPD的理論基礎，但TPD新藥的研發直到近年才有瞭實質性進展，其中的技術挑戰不言而喻。“這些挑戰來自生物學和藥物化學領域，例如如何設計、篩選、找到具有良好成藥性的分子。”解維林解釋說。

　　分子量大，被專傢們認為是研發PROTAC藥物首當其沖的難題。“根據‘類藥五規則’，小分子藥物的分子量要在500道爾頓以下，但PROTAC分子量大都在700道爾頓以上，分子量大會導致化合物透膜率低。大部分靶蛋白都存在於細胞內，隻有PROTAC分子足夠小，能穿過細胞膜，才會提高降解活性。”李志裕說，脂溶性也影響著PROTAC藥物的生物利用度(藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度)，如果一個分子能盡可能多地穿透細胞膜，生物利用度才會高，但PROTAC分子又大多滲透性不強，要想讓藥物發揮活性，就得給予高劑量，這便又要解決潛在的毒副作用等難題。

　　“對於分子膠藥物來說，目前研發的新藥大多通過E3泛素連接酶的組成分子CRBN來降解蛋白，但即便是通過CRBN路徑進行降解的蛋白，許多蛋白的功能也還不清楚。此外，針對大多數致病靶點的分子膠還很難設計。”解維林表示。

　　專傢們表示，E3泛素連接酶的種類約600個，為防止CRBN出現耐藥性，還需要發現更多可應用的且在人體內廣泛分佈的E3泛素連接酶，豐富TPD的“工具箱”。

　　值得欣喜的是，隨著研究的深入，Dialectic Therapeutics公司的BCL-xL降解劑DT2216已將VHL作為E3泛素連接酶，目前處於I期臨床試驗階段。此外，利用MDM2、RNF14、β-TRCP、clAP、RNF、DCAF16等E3泛素連接酶的TPD藥物也在研發中。

　　當TPD藥物的研發熱潮呼嘯而來時，對藥物的驗證標準和指南也亟須建立。李志裕指出，很多蛋白質具有生理功能，去除整個蛋白質，難以預測會給人體帶來哪些負面影響;其次，PROTAC等TPD藥物的合成很復雜，開發速度慢、成本高，還需要優化合成步驟。

　　“不過，不可否認的是，TPD已經催生出前所未有的新藥研發機會，鑒於其擁有比現有的蛋白抑制劑更好的療效和更廣闊的應用范圍，有望從根本上解決很多過去難以治療的疾病，如各種腫瘤以及神經退行性疾病。許多業內人士認為，其未來的市場潛力將高達數萬億美元。”對於TPD的未來，解維林充滿信心。