隨著秋冬季節的到來，多地醫院門急診量均不同程度爆發性增長，除支原體肺炎、RSV（呼吸道合胞體病毒）、流感、新冠病毒等多種類型的呼吸道傳染病外，還包括進入流行季的諾如病毒等腸道傳染病。
自2019年新冠大流行以來，因疫苗是對抗傳染病最為迅速和有效的手段，迅速成為一級市場、二級市場的關註熱點。伴隨著潛在需求人群不斷上升，諸如諾如、RSV這樣需求急迫的疫苗產品進展也頗為引入註目。
今年5月，GSK、輝瑞的兩款針對60歲及以上成年人的RSV預防疫苗接連獲批上市，打破瞭這百億美金級賽道的市場空白。近期，GSK與輝瑞也相繼發佈財報，兩款RSV疫苗首季度大賣12.6億美元，正式打響RSV疫苗之戰。除瞭GSK與輝瑞外，這條賽道更有如Moderna、阿斯利康/賽諾菲等多個MNC玩傢加入。與RSV疫苗相似，諾如病毒的預防型疫苗也是一片藍海，截至目前，全球尚無對癥治療藥物或預防類產品獲批上市。
RSV、諾如等熱門賽道，國內臨床管線蓄勢待發
據安丘發佈，近期引起“山東74名中學生惡心、嘔吐”的原因正是諾如病毒感染。這是一種在全球范圍內引起全年齡段人群急性腸胃炎流行及暴發的主要病原體之一，具有高度傳染性和快速傳播能力，可導致兒童、老年人以及免疫異常人群轉為慢性疾病或者死亡。無論是在發展中國傢還是發達國傢，均可出現暴發流行。
雖然諾如病毒疫苗的研發目前已經取得瞭諸多可觀的進展，但該疫苗的研制仍然面臨著巨大的挑戰。NoVs變異較快,具備病毒遺傳多樣性，且其基因型間抗原差異大，與在人群中具備高度多態性的HBGAs（組織血型抗原）的結合方式也在隨時變化。此外，目前諾如病毒的體外培養體系不夠完善，並且存在動物來源困難、臨床癥狀不明顯以及研發費用高昂等問題。
RSV這個吸引眾多MNC競相角逐的賽道，更是一個花瞭近70年才攻克的研發難題。作為嬰幼兒和老年人下呼吸道感染的主要病原體之一，RSV疫苗須誘導針對多個中和位點的高效價抗體，並將誘導突變毒株的可能性降至最低，最佳預防效果是否需要同時誘導血清lgG、黏膜lgA和細胞免疫，目前尚不明確，這也是該領域研發推進較慢的難點之一。進入臨床研究階段後，安全性和免疫原性是RSV疫苗面臨的主要挑戰。另外，各地區流行季的預測和特殊人群如老年人和嬰幼兒的招募大大增加瞭臨床開發的難度。
除GSK與輝瑞已上市的RSV疫苗外，在研管線中，目前進展較快的是來自Moderna的mRNA疫苗，現已向多國遞交上市申請；另一方面，以Sanofi SP0125管線為首的嬰幼兒疫苗也在持續探索中。RSV的被動免疫方面，目前FDA已批準Medlmmune的人源化lgG1K單抗Synagis，以及和Astra Zeneca與Sanofi聯合開發的Nirsevimab單抗Beyfortus上市。
據不完全統計，截至目前，全球在研RSV預防管線已有近70種。盡管我國在預防RSV感染方面暫時沒有獲批上市的疫苗、抗體產品，但國內佈局者也眾多，進展較快的有泰諾麥博、艾棣維欣等，目前已進入臨床中後期。同時艾美疫苗、石藥集團、智飛生物、嘉晨西海、百克生物、藍鵲生物/沃森生物、三葉草等企業也在奮力追趕。
相比之下，我國針對諾如疫苗的研發是走在世界前列的。今年7月，中國生物宣佈，由國藥集團中國生物所屬中國生物研究院和蘭州生物制品研究所聯合研制的重組諾如病毒雙價疫苗的III期臨床試驗已經完成瞭首批受試者的入組接種，這標志著全球首個諾如病毒疫苗可能花落我國。此外，智飛生物的四價重組諾如病毒疫苗畢赤酵母也正在進行II期臨床試驗，康華生物研發的六價諾如病毒疫苗也啟動瞭境外Ⅰ期臨床試驗。
RSV疫苗、諾如病毒疫苗這類創新疫苗在早期研發、臨床前研究和臨床試驗階段面臨著不同的挑戰，需要強調的是，基於季節性傳染病的特殊性，大樣本保護效力臨床試驗隻能在流行季、流行區域內開展，中心選擇稍有不慎就會面臨失敗或延期的風險。正是因為這種臨床試驗的特殊性，其臨床試驗涉及的人力物力成本也會更高。
因此，與藥物研發不同，預防類制品在臨床研究中要“啃”的第一塊骨頭，通常不是患者招募，而是專業、全面、權威的流行病學研究。這類研究在調查方法、數據處理和專業性等方面都具有相當大的挑戰，藥企一般都會委托專業的疫苗臨床試驗CRO公司開展。
流行病學研究開展的方法論是什麼？有哪些重難點需要特別註意？在此基礎上臨床試驗又當如何開展？周期有多長？每個階段的難點是什麼？終點病例如何監測？處在RSV疫苗、諾如病毒疫苗等創新疫苗研發的關鍵時刻，帶著對創新疫苗臨床試驗的種種疑問，動脈網有幸采訪到國內疫苗臨床試驗CRO龍頭企業北京思睦瑞科醫藥科技股份有限公司（以下簡稱思睦瑞科）。
據動脈網調查，目前中國生物、智飛生物、泰諾麥博等企業進入臨床中後期的RSV、諾如管線均選擇瞭同一傢疫苗臨床試驗CRO公司——思睦瑞科。截至目前，思睦瑞科已經累計承接數百項疫苗I-IV期臨床試驗運營項目及臨床數據管理和統計分析業務，所涉及的預防制品種類超過25個，包括新型冠狀病毒疫苗、鼻噴流感疫苗、13價/15價肺炎結合疫苗、諾如病毒疫苗、腸道EV71病毒疫苗、RSV疫苗、HPV疫苗等在內的多項創新型疫苗以及RSV單抗等。
無流調，不臨床
在疫苗的臨床開發過程中，疫苗臨床試驗CRO公司要面對的是身處疾病流行區域的健康人群，也就是說，疫苗管線的臨床試驗首先要找的並不是患病人群，而是該疾病的發病地區、流行季、流行株、傳播方式、易感人群等流行病學數據。對應的承接單位也不是大型醫院或專業臨床試驗機構，而是由各省疾控中心承接後下轄市、縣疾控中心負責實施。據思睦瑞科介紹，目前我國共有20個省200多個試驗現場能夠開展疫苗臨床試驗，基本覆蓋南北方地區的主要區域。
而聚焦到如RSV、諾如病毒這樣的創新型預防制品的研究，研究設計和實施將會面臨較大挑戰，程序復雜、安全性不明確、不良反應突出、有效性依據不足等都會成為管線失敗的原因。同時，其疫苗開發的難度還在於二者均未有明確的血清學替代終點，其有效性必須通過大樣本保護效力試驗來進行驗證。在此情況下，臨床試驗方案設計不僅是實施GCP的重要環節，還是進行研究、監查、稽查的重要依據，更是對疫苗進行有效性、安全性評價的重要保證。
據思睦瑞科介紹，為評價疫苗的有效性，方案的設計需考量流行病學和醫學評價兩個重點。流行病學明確接種人群、樣本量、入組時間以及觀察周期和入組的區域，醫學評價涉及病例的訪視、收集、檢驗和終點病例確認等。
“面對如此復雜的有效性評價指標，一份合格的臨床試驗方案需要能同時兼顧科學性、可執行性和研究成本，而做出這樣一個方案則需要在前期開展充分的流行病學調查工作（流調）。”思睦瑞科醫學總監林園強調。
“我國幅員遼闊，氣候、人群生活習慣等都不相同，使得同一傳染病在不同地區有著不同的流行季節和傳播方式，其發病率和流行的基因型差異巨大。很多疫苗的保護效力試驗到後期監測不到足夠的目標病例，大多和前期的流行病學調查沒做好有關。”林園補充。
什麼樣的流行病調查算是做好瞭的？
以針對RSV領域的流行病學調查為例，思睦瑞科董事長韋鵬翀介紹，在RSV預防制品臨床開展的兩年前，他們便在南北方多個省份對下呼吸道感染患兒采樣，開展不同時間的橫斷面調查，結合文獻分析後，確認瞭我國不同區域進入RSV流行的時間，據此制定瞭不同中心的臨床入組計劃。“此時中心啟動並不局限於特定的時間和順序，試驗中心處於流行區域並能夠在流行季開始前正好完成入組最佳，這和傳統的藥物試驗中心選擇是有很大不同的，也決定瞭註冊研究的成敗。”還需註意的是，既往在醫院開展的多為治療性藥物的臨床試驗，大多以個體患者療效為觀察終點指標，而以評價預防性制品在人群保護效力為終點的臨床試驗在醫院中較為少見，需要主要研究者、申辦者或者CRO熟悉全國相關病毒流行病趨勢以及提前建立主動和被動的疾病監測網絡，這是一項龐大的系統工程。
此外，思睦瑞科借鑒既往完成的呼吸道病毒疫苗保護效力試驗經驗，正在進行成人RSV的流行病學調查積累，為臨床試驗設計及臨床試驗開展打下基礎。
而對於諾如、輪狀等腹瀉類傳染病來說，其發病率在各實驗中心的差異巨大，“我們在同一省不同的試驗中心進行調查，其腹瀉發病率差別最高可以達到10倍以上”，韋鵬翀說。幸運的是，盡管各省市同種病毒內的流行株占比略有差異，但各細菌或病毒在腹瀉類疾病中的占比相對固定。在選擇諾如、輪狀類疫苗的試驗中心時，“一般至少要調查幾十甚至上百個試驗中心才能做出最終決定。”
“評價一個腹瀉臨床試驗是否做得好，要去比較同類臨床試驗之間收集腹瀉疑似病例占總觀察人數的比例，病例監測失敗的臨床試驗通常是流行病學調查或者管理方面出現問題。”韋鵬翀指出。對於傳染病預防型疫苗來說，多中心臨床試驗是必要條件，“不僅能夠觀察到盡可能多的基因型，在保護力方面，各個地區還可按照較低的比例接種疫苗，防止產生免疫屏障。”
這麼來看，參與臨床試驗的疫苗CRO需要有足夠的能力去面對大樣本、多中心的狀況，要在盡可能多的流行疾病數據中篩選出盡可能多的適合開展臨床試驗的中心。這一點，工程量巨大，如果沒有足夠的人員規模、專業能力和經驗加成，無疑是難以完成的。
重臨床管理，出臨床成果
據思睦瑞科介紹，一款新研發的疫苗從獲得臨床試驗批件到Ⅲ期臨床試驗結束申報上市，所需時間通常在6至8年，其中I至Ⅲ期臨床試驗平均每期的時間在2年左右。因此，對於CRO而言，完成臨床試驗設計通常隻是第一步，在整個臨床試驗過程中還需要長期管理和持續完善。
“尤其是像RSV疫苗和諾如病毒疫苗這類創新疫苗，在我國甚至全球都屬於前沿疫苗，其病例診斷、病例監測、樣本檢測方法都更需要在長期的管理過程中不斷完善才能達到‘最優解’，得到客觀科學的臨床試驗評價成果。”韋鵬翀強調。
他還提到幾個細節，首先要高頻率驗證各項試驗操作的SOP，以確定是否能夠達到試驗設計的預期效果，藥企、CRO醫學團隊、外聘醫學專傢團隊和研究者需要根據具體情況及時進行調整。“特別是創新疫苗在國內首次開展臨床試驗，要結合國內最新的臨床實踐和指導原則，切忌照搬過往經驗或境外臨床的操作。一般來說，當一個產品在國內首次臨床完成時，已經與最初設定的操作步驟和思路大不相同瞭，照搬舊方案不可取。”韋鵬翀說。
有鑒於流行病學的各類特征，在病例診斷方面須符合國內疾病診療的規律，韋鵬翀解釋到，“由於用藥習慣和醫療場景不相同，我們在評價疾病嚴重程度或收集樣本時特別要註意與境外臨床試驗的標準有所區分。”同時還建議在Ⅲ期臨床試驗開展前利用流行病學調查采樣，完成樣本檢驗的方法學驗證。
此外，在預防型疫苗的臨床試驗中，終點病例的收集是關鍵要素，韋鵬翀指出，能隨訪到更多疑似病例才能增加終點病例。受限於保護效力試驗中大樣本、多中心、長時間的特點，研究者需要對接種疫苗的受試者進行長期隨訪，“人員的流動可能會造成受試者依從性下降，所以研究者和CRO項目管理人員的穩定性極其重要。CRO和申辦方團隊要協力對病例收集過程進行監督管理，不僅是評估合作夥伴，還要對基層衛生院及以上各級研究者定期培訓，一旦發現數據異常要及時解決問題。”韋鵬翀說。
目前，以思睦瑞科為代表的疫苗CRO已經在RSV、諾如病毒這類全新的疫苗賽道上取得一定的成績，但由於行業發展時間不長，且創新疫苗的研發面臨許多未知因素，要想“加速”研發進展，除瞭申辦藥企之外，CRO、研究者們更要形成合力，以強烈的“主人翁精神”推動臨床研發進展。相信在各方共同參與努力下，我國疫苗領域的臨床試驗設計和實施水平將不斷提高，加速疫苗的國產替代進程。
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