新型抗凝藥 FXI 抑制劑可降低房顫患者出血風險 | AHA 2023

抗凝治療預防卒中是房顫治療的基石，目前臨床常用藥物主要有直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOACs）、維生素 K 拮抗劑、肝素等。盡管 DOACs 已在有效性、安全性等方面有諸多優勢，然而對出血風險的擔憂仍限制瞭其臨床長期應用。保證有效抗凝且不增加出血風險是抗凝治療相關研究的重要方向。

越來越多證據表明，凝血因子 XI（factor XI，FXI）抑制劑可防止病理性血栓形成，但因允許組織因子途徑保留止血功能，故機制上可能降低出血風險。基於這一特征，FXI 抑制劑是目前極具潛力的抗凝藥物。

圖 1：Abelacimab

Abelacimab 是一種新型、高選擇性、全人源單克隆抗體，其通過結合 FXI 的催化結構域，而對 FXI 及其活性形式 FXIa 具有雙重抑制作用。在 AHA 2023 大會上，Christian T Ruff 教授公佈瞭 AZALEA-TIMI 71 臨床試驗研究結果，結果表明與利伐沙班相比，abelacimab 可顯著降低房顫患者出血風險，這為今後房顫抗凝藥物選擇帶來新希望。

研究方法

AZALEA-TIMI 71 研究是一項隨機、陽性對照臨床試驗，旨在在有中、高度卒中風險的房顫患者中評估兩種劑量的 abelacimab 相較於利伐沙班的安全性、耐受性。

研究納入 ≥ 55 歲、CHA₂DS₂-VASc ≥ 4 分或 CHA₂DS₂-VASc 3 分且在應用抗板藥物、CrCl ≤ 50 mL/min 的房顫患者。入選患者按照 1 : 1 : 1 隨機分配至 abelacimab 150 mg QM 組、abelacimab 90 mg QM 組或利伐沙班 20 mg QD 組。

主要結局終點是嚴重出血或臨床相關非嚴重出血事件（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）復合終點。研究計劃持續至 166 例患者達到主要結局終點事件。

圖 2：研究設計

研究結果

AZALEA-TIMI 71 研究於 2021 年 12 月完成入組，共納入 1287 名患者（中位年齡 74 歲，44% 女性，中位 CHA2DS2-VASc 評分 5 分）。中位隨訪時間為 1.8 年（IQR 1.7～1.9）。

研究結果顯示，治療 3 個月後，abelacimab 150 mg、90 mg 劑量組的 FXI 抑制程度均超過 95%。

圖 3：FXI 抑制程度

主要結局終點方面，與利伐沙班組相比，abelacimab 150 mg 和 90 mg 劑量組的結局終點事件（嚴重出血或臨床相關非嚴重出血事件復合終點事件）發生風險較低：

Abelacimab 150 mg 劑量組的不良結局終點事件發生風險下降 67%（HR 0.33, 95%CI 0.19-0.55）；

Abelacimab 90 mg 劑量組的不良結局終點事件發生風險下降 77%（HR 0.23, 95%CI 0.13-0.42）。

圖 4：生存分析結果

此外，研究進一步分析瞭 abelacimab 對各類出血事件（胃腸道出血、腦出血、CRNMB）發生風險的影響。結果表明，與利伐沙班相比，abelacimab 組胃腸道出血風險下降 93%、極大降低瞭胃腸道出血風險，CRNMB 風險也降低瞭 61%-75%。

圖 5：出血事件分析

鑒於以上結果，由於 abelacimab 組出血風險顯著降低，本研究於 2023 年 9 月 14 日在數據監測委員會建議下提前終止。

研究結論

AZALEA-TIMI 71 研究結果表明，與利伐沙班相比，Abelacimab 可顯著降低房顫患者的出血風險。這一研究結果夯實瞭 Abelacimab 應用前景，為房顫患者帶來巨大變革的全新抗凝治療選擇。

審核及點評專傢

專傢點評

房顫引發的腦卒中及血栓栓塞事件，會對房顫患者的健康造成重要危害。抗凝治療是預防和治療血栓栓塞的基石，NOACs 是目前指南推薦的非瓣膜病房顫的首選抗栓藥物，有充足的循證醫學證據。但使用 NOACs 仍是一把雙刃劍，使用過程中的出血風險仍然是令人擔憂的重要問題。

近年來，XI 因子抑制劑因其「阻斷內源性血栓形成途徑，但不影響外源性止血途徑」而備受關註，Abelacimab 作為一種新型的 XI 因子抑制劑，與其他小分子抑制劑相比（如 Milvexian、Asundexian 等），可通過結合 FXI 的催化結構域，對 FXI 及其活性形式 FXIa 具有雙重抑制作用。既往的 I 期臨床研究證實 Abelacimab 使 APTT 和對 XI 因子的抑制作用呈劑量和時間依賴性增加，且安全性及耐受性較好。

2023 年 AHA 報道的 AZALEA-TIMI 71 研究，在有中、高度卒中風險（中位 CHA₂DS₂-VASc 評分 5 分）的房顫患者中評估兩種劑量的 Abelacimab 相較於利伐沙班的安全性及耐受性。研究發現：與利伐沙班（20 mg/天）相比，90 mg/月及 150 mg/月劑量的 Abelacimab 均可顯著降低房顫患者的大出血及臨床相關非大出血事件。進一步分析顯示，Abelacimab 可較利伐沙班可降低 93% 的胃腸道出血事件。該研究因其顯著的臨床效果而提前終止，為未來房顫患者的抗凝治療帶來新的曙光。

然而需要指出的是，AZALEA-TIMI 71 是一項 II 期臨床研究，該研究暫未報道 Abelacimab 在預防卒中及血栓栓塞事件的相關數據。但本研究為 III 期臨床研究奠定瞭堅實的基礎，未來，非常期待 Abelacimab 在房顫卒中血栓事件及凈獲益方面的臨床研究結果報道。這或將帶來抗栓領域的重大變革。