卵巢癌，由於其惡性程度高，易轉移，預後差，被稱為 「 婦瘤之王 」。在我國，卵巢癌面臨 3 個 70%——70% 患者就診時已是晚期，70% 初治患者接受標準治療後在 2-3 年內復發，70% 患者生存時間不超過 5 年。
隨著 PARPi 維持治療的出現，卵巢癌患者的生存預後獲得瞭極大的改善。2022 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，SOLO-1 研究公佈瞭 7 年隨訪數據。奧拉帕利組的總生存期 (OS) 仍未達到，安慰劑組的 OS 為 75.2 個月 —— 這意味著 BRCAm 晚期卵巢癌使用 PARPi 一線維持治療的 OS 已經超過 7 年。這一研究結果令人振奮。
隨著新藥的研究進展，PARPi 一線維持治療不再限於 BRCAm 晚期卵巢癌患者。HRD 陽性、HRD 陰性的晚期卵巢癌均可以從維持治療中獲益。本次 ESMO 會議上，復旦大學附屬腫瘤醫院的吳小華教授於會上以 LBA 形式公佈瞭 FLAMES 研究結果，探討英派藥業的新款 PARPi Senaparib 一線維持治療新診斷晚期卵巢癌的療效和安全性（摘要號：LBA36）。「丁香園腫瘤時間」於會後采訪瞭吳小華教授，共同探討卵巢癌 PARPi 維持治療進展。
FLAMES 研究公佈，國產 PARPi 新增一線維持治療選擇
PARPi 的出現，改寫瞭晚期卵巢癌的治療格局。目前，「 手術+化療+維持治療 」 已經成為晚期卵巢癌治療的標準模式。
「 然而，目前所有獲批上市的 PARPi 中，僅有尼拉帕利單藥對初診晚期卵巢癌全人群有效。晚期卵巢癌患者亟需新的一線維持治療選擇。」 吳小華教授強調。
英派藥業的 Senaparib 是一款分子結構獨特的新型 PARPi，具有高度特異性和較大的安全窗。在先前的臨床研究中，Senaparib 展現瞭良好的抗腫瘤活性，推薦 II 期劑量為 100 mg qd。
研究設計
FLAMES 研究是一項雙盲、隨機對照 III 期臨床研究，探索 Senaparib 一線維持治療新診斷晚期卵巢癌的安全性。研究納入新診斷、FIGO 分期 III-IV 期、高級別漿液性/子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者。患者需經過含鉑化療後達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）狀態，並在含鉑化療後 8 周入組。
入組患者按照 2:1 的比例隨機分配至 Senaparib 或安慰劑組進行維持治療，直到維持治療 2 年、疾病進展或發生不可耐受的毒性。分層標準包括含鉑化療後的緩解狀態、BRCA 突變狀態。研究主要終點為盲態獨立評審委員會（BICR）評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括研究者評估的 PFS、安全性、至停藥或死亡的時間、至首次後續治療時機或死亡時間、OS、無化療間隔以及生活質量。
研究結果
共 271 位患者接受 Senaparib 治療，133 為患者接受安慰劑治療。Senaparib 組中 72.7% 患者停止治療（安慰劑組 87.2%），其中 30.6% 患者因疾病進展停止（安慰劑組 60.9%），25.1% 患者因治療滿 2 年停止（安慰劑組 16.5%），12.5% 患者因研究者意見停止（安慰劑組 9.8%），4.4% 患者因不良事件（AE）停止治療（安慰劑組 0），無死亡事件。Senaparib 組對比安慰劑組的中位治療持續時間為 18.7 個月 vs11.4 個月。
療效方面，Senaparib 組 BICR 評估的 PFS 未達到，而安慰劑組為 13.6 個月，HR = 0.43（95%CI 0.32-0.58）。Senaparib 降低疾病進展或死亡風險 57%。Senaparib 組對比安慰劑組的 1 年 PSF 率為 72.2% vs. 53.7%，2 年 PFS 率為 63.0% vs. 31.3%。
Senaparib 對比安慰劑組的 PFS 獲益趨勢
值得註意的是，無論晚期卵巢癌患者是否存在 BRCA 突變，均可觀察到 PFS 的獲益趨勢。
➢ 在 BRCAm 晚期卵巢癌患者中，Senaparibs 組對比安慰劑組的中位 PFS 為未達到 vs. 15.6 個月，HR = 0.43（95%CI 0.24-0.76）；
➢ 在非 BRCAm 晚期卵巢癌患者中，Senaparibs 組對比安慰劑組的中位 PFS 為未達到 vs. 12.9 個月，HR = 0.43（95%CI 0.30-0.61）。
BRCAm、非 BRCAm 晚期卵巢癌患者的 PFS 獲益趨勢
在次要終點方面：
➢ Senaparibs 組對比安慰劑組研究者評估的 mPFS 為未達到 vs 11.1 個月；中位至停藥或死亡時間為 23.4 個月 vs 11.4 個月；
➢ 無化療間隔為未達到 vs 16.7 個月；
➢ 中位至首次後續治療或死亡的時間為未達到 vs 14.4 個月。
研究次要終點
安全性方面，Senaparibs 組對比安慰劑組治療期間出現不良事件（TEAEs）99.6% vs 97.7%。≥3 級 TEAE 的發生率為 66.3% vs 20.3%，嚴重 AE 的發生率為 27.8% vs 3.8%。因 TEAE 所致治療中斷的發生率為 76.7% vs 19.5%，因 TEAE 所致減量的發生率為 63.3% vs 6.0%。
FLAMES 研究安全性數據
吳小華教授表示：「Senaparib 組因 AE 而永久性停藥的比率為 4.4%，相比其他 PARPi 要更低。Senaparib 的藥物結構使其具有高選擇、低脫靶的特點，因此，Senaparib 的非血液學毒性發生率較低。」
「 在研究中，我們還對出現不良事件的患者進行減量。FLAMES 研究中約有 63% 患者進行瞭減量處理，100 mg qd 的口服劑量已經達到最小有效劑量的 40 倍，因此劑量減少並不影響 Senaparib 的療效。」 吳小華教授分享道。
不同劑量組的 PFS 獲益數據
FLAMES 研究證實瞭 Senaparib 治療新診斷晚期卵巢癌患者的療效，無論 BRCAm 狀態如何，均可以降低疾病進展或死亡的風險。在安全性方面，未觀察到明顯的安全性問題。且 TEAE 可通過減量控制。Senaparib 有望成為新診斷晚期卵巢癌患者維持治療的新選擇。
專傢點撥：晚期卵巢癌 PARPi 維持治療需精準
「 盡管 PARPi 維持治療可給晚期卵巢癌帶來更長的 PFS，但其臨床應用應當嚴格遵循 Biomarker 的指導。」 吳小華教授強調。
對於 BRCA 突變的晚期卵巢癌人群，一線維持治療可以選擇奧拉帕利、尼拉帕利。Senaparib 獲批上市以後，還可以選擇 Senaparib。
對於非 BRCA 突變的晚期卵巢癌人群，一線維持治療的選擇就相對有限。除瞭尼拉帕利，僅 Senaparib 單藥對這部分人群有效。
「Senaparib 的 III 期 FLAMES 臨床研究以 LBA 形式在 2023 ESMO 會議上公佈，是國際學術會議對研究的認可。基於 FLAMES 等研究的數據結果，我們也相信 Senaparib 可獲得國傢藥品監督管理局（NMPA）的批準上市。未來能夠為晚期卵巢癌患者增添新的治療選擇，惠及中國晚期卵巢癌患者，甚至惠及全球晚期卵巢癌患者。」 吳小華教授表示。
一線 PARPi 維持治療，為卵巢癌患者帶來治愈希望
關於 PARPi 是一線使用還是後線使用，吳小華教授表示，晚期卵巢癌的一線治療是患者唯一可治愈的機會。卵巢癌一旦復發，後續很難徹底治愈。
「 如果我們在前線使用 Senaparib 等藥物，減少卵巢癌復發風險，患者就能獲得較好的生存獲益。」
FLAMES 研究納入瞭 III、IV 期的卵巢高級別漿液性癌/子宮內膜樣腺癌患者，經過含鉑化療後達到 CR 或 PR 狀態，符合中國晚期卵巢癌一線治療的現狀。
「 相信 FLAMES 研究能夠給晚期卵巢癌一線維持治療以很好的指導。」
參考文獻：
[1]Xiaohua Wu，et al.Efficacy and safety of senaparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (FLAMES study): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial.2023 ESMO，abstract number LBA36.
審核：吳小華教授
題圖：站酷海洛plus
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