2023ESMO｜CAR-T 療法 IM96 在晚期結直腸癌前景廣闊

120 萬一針的抗癌針曾在全網刷屏，它就是大名鼎鼎的嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法（CAR-T 療法），該療法主要應用於血液系統腫瘤的治療。在實體瘤領域，CAR-T 療法尚處於早期探索階段，已有多個針對晚期實體瘤的臨床試驗正在開展。

2023 年歐洲腫瘤學會（ESMO）年會上，北京大學腫瘤醫院齊長松教授在 Proffered Paper session 環節公佈瞭靶向 GCC（鳥苷酸環化酶 2C）的 CAR-T 療法 IM96 在晚期結直腸癌患者中的 I 期臨床研究結果「Phase I study of GCC CAR-T therapy IM96 in patients with advanced colorectal cancer」，摘要號：1018O，結果顯示 IM96 耐受性良好，療效令人鼓舞。丁香園腫瘤時間特邀齊長松教授就這一重要研究成果進行深入解讀。

不同靶點的 CAR-T 產品，治療不同瘤種

結直腸癌是全球第三大癌癥，死亡率位居第二。約一半左右患者在確診時已為晚期階段，治療效果有限。為此，齊長松教授研究團隊開展瞭一項 I 期研究，旨在評估 IM96 的安全性和有效性（NCT05287165）。

鳥苷酸環化酶 2C(GCC) 在多種胃腸道惡性腫瘤中異位表達，並在超過 80% 的結直腸癌患者中過表達，而在正常腸道組織中限制表達。IM96 是靶向 GCC 靶點的自體 CAR-T 細胞產品，是由人源化 GCC scFv、CD28 共刺激結構域和 CD3 信號結構域組成的 CAR 分子。

談到 IM96 與常見於血液系統腫瘤的 CAR-T 療法的差異，齊長松教授解釋道，「與目前傳統的、已獲批用於血液系統腫瘤的 CAR-T 產品相比，IM96 最根本的差別在於選擇的靶點不同。血液系統腫瘤 CAR-T 療法選擇的靶點是較為成熟，如 CD19、BCMA，而 IM96 靶向的靶點是 GCC。CD19、BCMA 靶點分別在 B 系或者是漿性的血液系統惡性腫瘤中高表達，而在實體瘤中不表達，因此無法直接使用它們來治療實體瘤。我們針對不同的實體瘤會開發不同靶點的 CAR-T 產品，比如既往報道過的針對胃癌、胰腺癌的靶向 Claudin18.2 的 CAR-T，以及現在針對結直腸癌靶向 GCC 的 IM96。靶點不同是與血液系統腫瘤最大的區別。而關於這種 CAR-T 細胞的設計，實際上和血液系統腫瘤沒有太大區別。目前臨床上應用的、開展臨床試驗的大部分是二代的 CAR-T 產品，它主要包括胞外的信號識別區、跨膜區、單一的共刺激區和 CD3 的信號激活區。」

中到高劑量 IM96，療效更佳

本研究是一項開放標簽、3+3 劑量遞增的 I 期研究，旨在評估 IM96 在接受 ≥3 種治療失敗的 GCC 陽性轉移性結直腸癌患者中的安全性和有效性（NCT05287165）。

入組患者先接受氟達拉濱和環磷酰胺預處理，隨後接受單次輸註 IM96，劑量分為四個等級：3×10^8（DL1）、6×10^8（DL2）、12×10^8（DL3）或 20×10^8（DL4）CAR-T 細胞。主要研究終點為安全性和毒性，次要研究終點是療效和藥代動力學特征。

截至 2022 年 12 月，已有 9 例患者入組並接受瞭 IM96 輸註治療。這些患者的中位年齡為 52.6 歲，其中 5 例為男性，8 例患者接受瞭橋接療法。

在主要終點安全性方面，未觀察到神經毒性和 ≥3 級細胞因子釋放綜合征 (CRS)，最常見的 2 級和 3 級不良事件（AE）為血液學毒性。在 9 例患者中，6 例 (66.7%) 患者發生 1-2 級 CRS，白細胞介素 6 急劇增加；6 例 (66.7%) 患者發生 1-3 級腹瀉和皮疹，4 例（44.4%）患者發生 3 級腹瀉；3 例（33.3%）患者發生 1-3 級口腔粘膜炎，但僅在 DL2 和 DL3 組中發生。所有患者均未出現劑量限制性毒性、且未達到最大耐受劑量。

在療效方面，疾病控制率（DCR）達 66.7%，客觀緩解率（ORR）為 11.1%，應答者的腫瘤緩解持續時間超過 9 個月。所有患者的 CAR-T 細胞都在增殖，並在輸註後 7-10 天達到峰值。值得一提的是，2 例患者在 3 個月內表現出持續的腫瘤縮小和 CEA 水平下降，同時 CAR-T 細胞增殖到 10^8/L。患者腫瘤細胞中 GCC 中高度表達 ≥30%，且 IM96 劑量 ≥6×10^8 時，其 DCR 達 100%。

齊長松教授特別強調，「第一，GCC 是結直腸癌患者中表達概率非常高的靶點，這提示 IM96 具有非常大的應用市場。其次，本項 I 期臨床研究尚在劑量爬坡階段，目前的整體客觀緩解率並不高，隻有百分之十幾（11.1%），但是疾病控制率相對高（66.7%）。另外，我們發現在 GCC 靶點高表達的患者，接受中到高劑量 IM96 註射時，客觀緩解率能夠進一步提升。我們希望在後續的臨床試驗中繼續探索中高劑量的 IM96 治療，以期在 GCC 高表達的患者中進一步提高客觀緩解率，為這部分患者帶來更長的生存時間。」

消化道腫瘤 CAR-T 治療，未來可期

「近幾年，以 CAR-T 為代表的細胞治療，在消化系統腫瘤中取得瞭很大突破。目前，幾乎所有的消化系統惡性腫瘤都有在研的 CAR-T 產品進入臨床試驗階段，並且某些產品已經取得瞭非常好的療效。」

在 2021 年 ESMO 大會上，齊長松教授報告瞭靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 產品 CT041 的 I 期臨床試驗結果，結果顯示，CT041 在難治性 Claudin18.2 陽性消化系統腫瘤患者中展現出良好的安全性及抗腫瘤活性。在既往接受至少 2 線治療失敗的胃癌/胃食管結合部癌患者中，ORR 達 61.1%，DCR 為 83.3%。目前 CT041 已進入到確證性Ⅱ期臨床試驗階段。

齊長松教授指出，「靶向 GCC 靶點的 CAR-T 在結直腸癌患者中具有廣闊的應用前景。」他還提到，除瞭 GCC 靶點外，「針對肝癌的 GPC3 靶點、針對膽系惡性腫瘤的間壁素靶點以及泛實體瘤靶點 B73 等，目前均有相應的 CAR-T 細胞療法正進行臨床試驗。我們期待這些臨床試驗都能夠取得非常好的結果，為消化系統惡性腫瘤患者帶來真正的獲益。」

參考文獻：

[1]Changsong Qi，et al. Phase I study of GCC CAR-T therapy IM96 in patients with advanced colorectal cancer.2023 ESMO, abstract 1018O.

[2]齊長松教授 ESMO 講課 PPT

作者：貝塔_內啡肽；編輯：Huan

審核：齊長松教授

題圖：VCG.COM