中國胃癌的發病率及死亡率位居惡性腫瘤前三位 [1]，尤其是晚期胃癌患者的生存現狀仍是臨床管理亟待解決的懸而未決的難題。近年來，免疫抑制劑的蓬勃發展引領著晚期胃癌治療大步邁向免疫新時代。
此前，作為成功打響國產 PD-1 抑制劑 「 出海 」 第一戰的中國原研創新藥 —— 替雷利珠單抗（TIS）在 RATIONALE 305 研究中期分析中，展現出對晚期胃癌一線治療的優異的療效和安全性，並在 PD-L1 表達人群中率先達到研究主要終點。
在今年歐洲腫瘤學會（ESMO）年會上，RATIONALE 305 全球牽頭研究者 —— 中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授報告瞭研究的最終分析數據 [Tislelizumab (TIS) Plus Chemotherapy (Chemo) vs Placebo (PBO) Plus Chemo as First-Line (1L) Treatment of Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (GC/GEJC): Final Analysis Results of the RATIONALE-305 Study, 摘要號：LBA80]。為此，丁香園腫瘤時間特邀大會講者徐瑞華教授解讀此次研究數據，並對研究成果深入剖析探討。
突破組間療效差異，替雷利珠單抗引領晚期胃癌全人群整體獲益
RATIONALE 305 研究是一項全球多中心、隨機對照Ⅲ期註冊臨床試驗，旨在探索 TIS 聯合化療用於局部晚期不可切除或轉移性胃/胃食管交界處腺癌一線治療的療效和安全性。
研究共納入瞭來自全球 13 個國傢和地區、141 傢中心的 997 例既往未經治療、HER2 陰性、局部晚期、不可切除或轉移性 GC/GEJC 患者，入組患者按 1:1 隨機分入 TIS 聯合治療組（TIS 200 mg+化療）和對照組（安慰劑+化療），化療方案包括奧沙利鉑+卡培他濱或順鉑+5-FU 兩種化療方案。
該研究主要終點為意向治療分析（ITT）人群和表達 PD-L1 人群的總生存（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、安全性和生活質量。
數據截止至 2023 年 2 月 28 日，TIS 聯合治療組和對照組分別納入瞭 501 例和 496 例患者。在 ITT 人群中，相比於對照組，TIS 聯合治療組患者的 OS 獲益改善顯著，顯著降低全人群死亡風險 20%（HR 0.80，95% CI，0.70, 0.92；P = 0.0011）。兩組中位 OS 分別為 12.9 個月和 15.0 個月 (圖 1)，與此同時，根據預設的各亞組分析結果顯示，無論患者 PD-L1 表達高低，是否存在腹膜轉移、遠處轉移（圖 2），亞組人群均能在 TIS 聯合治療中取得一致生存獲益。
圖 1 RATIONALE 305 研究中，TIS 聯合治療組 vs. 對照組 OS 數據
圖 2 RATIONALE 305 研究中，不同亞組患者 OS 獲益
針對 ITT 人群的進一步分析中（圖 3），TIS 聯合治療組患者在 PFS 改善方面較對照組更顯著（6.9 個月 vs. 6.2 個月，HR 0.78，95% CI，0.67, 0.90），且 TIS 聯合治療組患者具有更顯著的 ORR（47.3% vs.40.5%）, 其中位 DoR 可達 8.6 個月，這意味著 TIS 聯合治療為患者帶來更長時間的生存同時有效延緩瞭疾病進展。
圖 3 RATIONALE 305 研究中，TIS 聯合治療組 vs. 對照組 PFS 和治療反應數據
安全性方面，TIS 聯合治療組 3 級以上的治療相關不良事件（TRAEs）為 53.8%，與對照組相當。整體而言，TIS 聯合治療安全性可控，患者耐受良好，未報道新的安全性信號。
對於此次 TIS 在 RATIONALE 305 研究的卓越表現，徐瑞華教授談到：「 前期研究數據證實瞭 TIS 聯合化療在 PD-L1 陽性晚期胃癌患者群體中的療效，此次最終分析結果在前期證據基礎上進一步完善和補充瞭全人群的應用證據。在我們後續研究的驗證中，TIS 聯合方案實現瞭目前全球全人群晚期胃癌患者的生存數據的新突破，其帶來的整體療效和安全性獲益證據也將為未來晚期胃癌一線治療的臨床應用帶來更多啟發。」
率中國原研藥亮相國際舞臺，更多人群證據力撼全球晚期胃癌一線治療格局
近年來，免疫治療在實體瘤治療領域取得的新進展不斷為患者的治療結局和生存預後帶來新的突破。然而在晚期胃癌的治療中，免疫檢查點抑制劑作為晚期胃癌一線治療手段的應用仍存在未被滿足的需求。
「RATIONALE-305 研究的全人群數據在全球范圍內創造瞭胃癌晚期患者生存結局的新高度，也奠定其作為晚期患者一線治療中的地位。此次 TIS 聯合方案在預設亞組中針對不同特征的患者群體均帶來瞭獲益，這也意味著其臨床應用可實現更廣泛的人群覆蓋。同時充分 OS、DOR 獲益為晚期患者實現延緩疾病進展、推遲二線治療介入時機帶來瞭希望，也為實現患者更高質量的長期生存建立瞭充分信心。」 徐瑞華教授談到。
本次 RATIONALE-305 研究設計納入對象以中國患者為主，同時涵蓋歐美、日韓等多國人群數據。對此，徐瑞華教授強調：「TIS 聯合方案的臨床證據不僅建立在中國患者人群的基礎上，作為一項具有全球代表性的研究，TIS 聯合方案在世界范圍內取得瞭更廣泛研究證據，這也將同時推進 TIS 在國內外的獲批進程，為更多患者群體帶來值得期待的治療新選擇。」
談及此次 TIS 聯合方案在晚期胃癌治療領域創造的生存結局新高度。徐瑞華教授表示：「 繼 O 藥、K 藥相繼問世，顛覆瞭傳統化療在胃癌治療中的核心地位，並改寫瞭 NCCN 等國際診療規范。替雷利珠單抗作為中國原研 PD-1 創新藥物，基於此次研究建立的臨床證據將再次撼動晚期胃癌治療格局，有望進一步改寫我國指南，甚至引領全球晚期胃癌治療的新航向。」
小結
中國是全球胃癌負擔最重的國傢之一，晚期胃癌患者預後由於缺乏有效治療手段始終存在未被滿足的臨床需求。此次 ESMO 大會上公佈的最新 RATIONALE-305 研究結果刷新瞭全球全人群晚期胃癌的生存數據，突破瞭當前治療面臨的瓶頸，同時克服瞭胃癌本身異質性帶來的療效差異，證實瞭替雷利珠單抗聯合化療的治療模式為更廣泛人群帶來的臨床獲益。
基於替雷利珠單抗在晚期胃癌治療中的卓越療效和安全性表現，或將進一步推進其在世界范圍內的獲批進程，進一步改寫當前晚期胃癌治療格局，助力更多患者實現更長時間、更高質量的生存。
作者：Amelia；編輯：Huan
審核：徐瑞華教授
題圖：站酷海洛plus
投稿：zhanghuan@dxy.cn
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