術後 6 周，世界第 2 例豬心移植患者剛剛宣佈死亡

本文作者：雲也

昨日，美國馬裡蘭大學醫學中心在其官網發佈悼念文章。全球第二例接受豬心移植的患者，已於 10 月 30 日不幸逝世 [1]。

最新悼念文章 圖源：美國馬裡蘭大學醫學中心

「我們非常悲痛地宣佈 Lawrence Faucette 去世，這位 58 歲的晚期心臟病患者，接受瞭世界上第二例轉基因豬心臟移植手術。Faucette 先生於 9 月 20 日接受瞭移植手術，並在術後存活瞭近六周。」

上一例豬心移植，曾在術後 2 個月宣告失敗

第二例豬心移植患者，最初於 9 月 14 日因心力衰竭入院。患者情況危急，如不進行心臟移植很可能導致死亡，但因為外周血管疾病和內出血並發癥，評估顯示他不符合心臟移植手術指征，唯一的希望就是去年才首例應用的試驗性治療——「豬心移植」。

於是，入院第 9 天，美國馬裡蘭大學醫學中心宣佈，繼去年 3 月全球首例「豬心移植」失敗後， 9 月 20 日團隊再次嘗試將基因工程豬的心臟移植到人類身上。

為移植準備的豬心臟 圖源：馬裡蘭大學團隊

去年 1 月 7 日，首例「豬心移植」同樣來自該團隊 [2]。

首位患者為一名 57 歲的男性，因嚴重心力衰竭住院，需進行心臟移植。因不符合常規心臟移植和機械循環支持標準，在申請四個地區和國傢級的心臟移植項目審查均遭拒後，馬裡蘭大學醫學院的遴選委員會同意考慮試驗性的異種心臟移植。

研究團隊單一患者研究性新藥（IND）申請獲 FDA 批準，聯用 10 基因編輯豬供體（Revivicor）、人源化抗 CD40 單克隆抗體（Kiniksa Pharmaceuticals）和 XVIVO 心臟灌註系統（XVIVO Perfusion）。

同時，FDA 還評估瞭研究團隊的臨床前經驗、詳細的知情同意書以及監測和預防人畜共患病的計劃。在三項機構和一項外部獨立的精神病學評估確認患者的知情同意有效後，豬心移植計劃順利獲得批準。

移植手術成功進行，術後「豬心」以 70～90 次/分鐘保持竇性心律，LVEF 保持正常或高動力狀態，心內膜心肌活檢未見排斥反應。

但術後第 50 天起，異種移植心臟衍生的遊離 DNA (xdcfDNA) 水平、特異性 IgG 和 IgM 的血清水平達到峰值。第 56 天，心內膜心肌活檢顯示病理性抗體介導的排斥，40% 的心肌細胞壞死，異種移植物最終出現瞭不可逆轉的損傷。

術後第 60 天，經傢屬同意，生命支持系統撤除，世界首例豬心移植患者宣告死亡。

吸取首例教訓，全球第二例仍舊失敗

首例患者死亡後，對失敗原因的探索一直在進行。

研究團隊對患者心臟進行瞭初步屍檢，結果與典型的異種移植排斥不符。患者的主刀醫生在美國移植協會的網絡研討會上表示，豬巨細胞病毒可能對心臟移植產生破壞性的影響，也是患者死亡的潛在原因。2022 年 6 月 22 日，NEJM 發表瞭該病例的詳細報告 [3]。

圖源：參考資料 3

實際上，在首次移植時，研究團隊已對來供體豬的嚴格飼養包括早期斷奶、使用生物安全設施以及對病原體的常規監測，並在術後對患者進行定期檢測。

研究人員認為監測結果顯示，通過不攝入初乳、早期斷奶和使用生物安全設施等飼養方法，可以成功清除豬病毒性病原體。移植 60 天後的檢測也印證瞭病毒沒有發生向器官接受者傳播。

然而無論有多意外，豬巨細胞病毒的陽性結果都是移植失敗的重要「嫌犯」。團隊認為，有可能是病毒一直在體內休眠、逃脫瞭檢測，而手術後重新激活，從而出現瞭破壞性的免疫反應。

今年 6 月 29 日發表在《柳葉刀》的又一份病例報告也印證瞭這一分析：屍檢後通過 PCR 對受者各器官和供心進行瞭豬巨細胞病毒/豬玫瑰疹病毒的全面評估，均檢測到病毒 DNA [4]。

因此，在第二例移植的過程中，團隊改良瞭感染的預防措施。

提供基因工程豬心的生物技術公司開發瞭新的、更靈敏的病毒 DNA 測試，並對供體豬組織樣本進行檢測，而不僅是鼻拭子。檢測項目還新增瞭豬巨細胞病毒抗體，除瞭是否正在感染，還可以檢測出是否曾經被感染過。

同時，因上述報告中分析發現首例移植體仍存在抗體介導的排斥反應，因此在抗體療法上，第二例也進行瞭新的嘗試，使用一種實驗性抗體 tegoprubart，以阻斷參與免疫系統激活的蛋白質 CD154。

這些措施曾一度讓團隊對於第二例移植增添瞭更多信心。術後一個月時，馬裡蘭大學醫學中心公佈瞭一則視頻。視頻中，Faucette 正在接受物理復健治療。

視頻片段

馬裡蘭大學醫學中心心臟異種移植項目主任 Muhammad Mohiuddin 介紹：「我們將停所有支持心臟的藥物，他的心臟正在憑借自己生存。」主刀手術的馬裡蘭大學醫學中心心臟和肺移植項目主任 Bartley Griffith 也補充介紹：「目前我們沒有看到感染的證據，也沒有排斥的證據。」

但和第一例相似，在最初沒有明顯排斥證據的情況下，患者隨後開始出現排斥反應的初步跡象，並在數日內走向瞭死亡。

豬心移植，還會繼續嗎？

去年 6 月，NEJM 為病例報告配發的評論文章寫道：「無論這次異種移植是否開啟瞭移植的新未來，這份研究都提供瞭一種新的觀察——研究人員如何利用基因生物工程和細胞發育生物學迅速而深刻地解決醫學問題。」

第一例失敗後，進行第二例試驗是一個更加慎重的過程。30 名 FDA 專傢組成團隊，審查瞭首例移植獲得的 400 多頁數據，以及在醫院批準第二名患者之前提交的非人類靈長類動物的持續研究。

「正在進行的動物研究目前沒有發生死亡，最長的活到瞭術後 3 個月，至少需要 1～2 年來獲得滿足 FDA 要求的數據。」項目主任 Mohiuddin 介紹。

但本次試驗性治療，再次快速通過瞭美國 FDA 的 IND 申請。「因為對於像本例患者這樣的情形，他們沒有兩年的時間可以等待，豬心移植的試驗性治療至少可以給他們一個活下去的機會。」

團隊表示，「豬心移植」項目的長期目標，就是從一次性試驗，轉向正式的臨床試驗。

首例患者去世後，患者兒子在醫院發表的聲明中曾說：「我們感謝這次歷史性嘗試中的每一個創新時刻、每一個瘋狂的夢想以及每一個不眠之夜。我們希望這個故事並非終點，而是希望的開始。」

而第二例患者的妻子 Ann Faucette 則在悲痛中，依舊表達瞭對救治團隊的感激，和對研究繼續下去的支持態度。

她表示自己的丈夫「一直抱有開放的心態、對救治團隊有充足的信心。他知道自己可能時日無多，這是自己為他人做出貢獻的最後機會。他從沒想過自己能活這麼久，或者為異種移植項目提供那麼多寶貴資料。」

圖源：馬裡蘭大學團隊

項目主任 Mohiuddin 在馬裡蘭大學醫學中心發佈的悼念文章中提到：「Faucette 先生也是一位科學傢，在這場實驗中，他不僅瞭解自己的活檢結果，而且瞭解自己在推進這一領域方面做出的重要貢獻。」

「與第一位患者一樣，我們打算進行廣泛的分析，以確定未來移植中可以預防的因素。這將幫助我們繼續前進，並與同道們分享經驗。」

策劃：雲也｜監制：gyouza、carollero