在過去的幾十年裡，腫瘤治療領域經歷瞭從傳統化療到分子靶向治療的巨大轉變。在這個漫長的治療發展過程中，科學傢們不斷地尋求更加有效和安全的治療方法。
正是在這樣的背景下，CART 療法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），也被稱為嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，應運而生。
從 1989 年，以色列免疫學傢 Eshhar 教授團隊研發瞭第 1 代 CAR-T 開始 [1]，這項研究經過瞭近 30 年的努力與發展 [2]，終於在臨床中得到瞭廣泛應用。它的突破性之處在於，它可以直接針對腫瘤細胞進行治療，既減少瞭對正常細胞的傷害，又提高瞭治療效果。
目前，CART 療法已被成功應用於治療急性 B 淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤等癌癥疾病上，被全球醫學界公認為當前前沿的細胞免疫基因治療手段之一。
而近日，國內首例阿基侖賽註射液 CAR-T 治療外籍患者也順利完成瞭輸註治療，進一步證明瞭這一療法的國際影響力與重要地位。
國內首例阿基侖賽註射液 CAR-T 治療外籍患者
40 歲的新加坡患者 Lyn，已在上海居住 15 年。2022 年，Lyn 出現肢體疼痛和呼吸困難，她前往上海嘉會國際醫院檢查後，發現瞭縱隔有一個達 15 cm 的腫塊，經檢查，最終被確診為「原發縱隔大 B 細胞淋巴瘤」。
這種類型的腫瘤並不常見，治療時機和敏感度對療效影響巨大，盡管接受瞭化療、靶向、免疫、放療等綜合治療，但 Lyn 的腫瘤縮小一半後再也不縮小瞭，這種情況在臨床上屬於「原發難治」，亟需更有效的新治療。2023 年，國傢藥品監督管理局藥品審評中心公示 CAR-T 治療獲批，為 Lyn 帶來新希望。
經過前期橋接治療、感染排查及采集前確認後，嘉會血液團隊於 2023 年 7 月 19 日對 Lyn 進行瞭細胞采集，並於 8 月 21 日順利完成 CAR-T 細胞的輸註。在後續監測中，Lyn 病情得到控制。
嘉會國際腫瘤中心醫護團隊為 Lyn 進行 CAR-T 回輸
2023 年 9 月 13 日，Lyn 作為國內首例阿基侖賽註射液 CAR-T 治療外籍患者，在輸註 CAR-T 細胞 3 周後順利出院。而隨後 PET-CT 檢測療效評估為「完全緩解（CR）」，這也是 Lyn 自 2022 年確診血液腫瘤後的首次 CR。
那麼，作為上海較早一批可實施 CAR-T 的醫院，上海嘉會國際醫院是如何建立其 CAR-T 治療中心的？其中又有何種挑戰和困難呢？
CAR-T 中心建設的要求和技術難度
與傳統治療相比，CAR-T 是一種高度個體化的治療手段，從療法的流程到中心建設，每一步都涉及到極高的技術標準和操作要求。
據嘉會國際腫瘤中心主任兼腫瘤內科主任李華醫生介紹，一般的 CAR-T 治療流程，有以下一些步驟：
首先，醫生需要通過外周血單核細胞（PBMC）的采集方法，從患者體內獲取足量的 T 細胞。這些 T 細胞在實驗室環境下經過特殊技術激活並擴增。
之後，研究人員會利用病毒載體或其他現代技術將特定的 CAR 基因導入 T 細胞，使 CAR 基因能夠在 T 細胞表面得到表達。
隨後，經過基因改造的 T 細胞將在培養系統中繼續擴增，並經過純化處理。在進行後續治療前，需要對 CAR-T 細胞進行嚴格的品質控制，確保其活性、純度、安全性等都滿足治療標準。
正式治療開始前，患者通常需要進行特定的淋巴細胞清除性化療（是一種減少或"消融"體內淋巴細胞數量的化療方法，從而為新的治療細胞創造空間。），為 CAR-T 細胞的輸註做好身體準備。
當所有條件就緒後，經過凍存的 CAR-T 細胞將被解凍，然後直接輸註給患者。
輸註後，患者需要持續的監測與支持治療，醫療團隊需密切監測患者的身體反應，特別是常見的 CAR-T 治療副作用，例如細胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS），這是由於活化的免疫細胞（如 T 細胞）快速釋放大量細胞因子引起的，嚴重可導致生命危險。
如此嚴格的流程，對 CAR-T 治療中心提出瞭什麼樣的要求？
上海嘉會國際醫院國際腫瘤中心的李華醫生在和丁香園對話時表示，由於 CAR-T 的技術復雜、流程嚴謹，因此，在建設嘉會國際醫院 CAR-T 中心的時候，他們亦是遇到一些挑戰，在克服這些挑戰的過程，他們積累瞭一些經驗，梳理下來，主要是「軟硬兼施」與多學科配合，嚴格監護及時處理任何早期並發癥。
軟硬兼施是指硬件（指治療環境和設備）和軟件（指人才培訓）的配合。
首先，CAR-T 治療針對的是免疫力低下的血液腫瘤患者，尤其是在流感等傳染性疾病高發期，極易受到空氣中長存細菌以及病毒的感染。一旦感染，病情就會加重。為此，配備高級別的空氣處理能力就顯得非常重要瞭，能確保治療環境的純凈和安全。
人員方面，從細胞的采集、加工到輸註，再到患者的後續監測，每一個步驟都需要經過專業培訓的醫護人員來完成。他們不僅要掌握相關的技術知識，還需要具備處理緊急情況的能力。為瞭提升其緊急情況的處理能力，參與 CAR-T 治療的醫護人員都需要經過嚴格的培訓。
為瞭提升治療質量，他們嘉會國際醫院還組建瞭一個跨學科的 CAR-T 治療團隊，涵蓋瞭腫瘤中心、ICU、各大內科科室、影像科、檢驗科、藥劑科以及護理團隊。這個小組不僅進行瞭多次臨床培訓和場景模擬，同時而且也開設瞭全院講座，鼓勵團隊成員持續學習。
另外，由於 CAR-T 治療可能造成的嚴重副作用，醫療機構需要對病人進行嚴密監控，配備相應的監測設備和藥物，提供及時的醫療支持。
據悉，上海嘉會國際醫院嘉會國際腫瘤中心已完成多個 CAR-T 培訓認證，且已獲授權治療認證並開展 CAR-T 細胞治療的臨床應用。
費用方面，CAR-T 費用主要包括瞭兩部分——藥品費用和非藥品費用，而該療法在中國的治療總費用遠低於美國等歐美國傢，且已開放商保、滬惠保等多種支付方式。
30 年發展，CAR-T 的 4 代發展 [3]
盡管現在 CAR-T 的治療已經逐漸成熟，但我們亦不能忘記其發展的歷程，因為對治療發展的熟悉，能幫助醫生理解技術演變，更為清晰地掌握治療原理，更好地處理治療過程中可能出現的各種問題。
第 1 代 CAR-T 技術是以色列的 Eshhar 教授團隊在 1980 年首次開發的，但由於其在動物實驗中效果不明顯，未受到廣泛關註。
2006 年，研究者在第 1 代 CAR-T 的基礎上加入瞭新的分子，使其在體外顯示出更強的活性，這成為第 2 代 CAR-T 的雛形，體外實驗結果證明，第 2 代 CAR-T 較第 1 代 CAR-T 具有更強的增殖活性與抗腫瘤效應。
2009 年，Carpenito 等人發現，將共刺激分子 CD28 與 CD137 加入 CAR 後制得的 CAR-T 細胞具有更高的活性。此結論隨後被 Zhong 等人驗證，稱此為第 3 代 CAR-T。
2010 年 Dotti 團隊將 IL-15 基因嵌合入 CD19 CAR-T 細胞中，展現出瞭很好的細胞增殖活性並下調 PD-1 表達，體內抗腫瘤效果顯著，此時，第 4 代 CAR-T 正式誕生。2013 年，Science 雜志將腫瘤免疫療法列為年度科學突破。
嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T 細胞）細胞結構演變 [4]
2015-2016 年，研究者進一步探索瞭 CAR-T 與其他治療方法的結合，如 CD19 CAR-T 與造血幹細胞移植的組合，或針對不同抗原的 CAR-T 治療，如 CD30 和 BCMA。2017 年， FDA 批準多款 CAR-T 產品。到 2019 年，多款 CAR-T 藥物研究和上市進展持續。
CAR-T 細胞療法從概念的提出到被廣泛應用在臨床，經歷瞭幾十年的發展。那 CAR-T 療法在中國的發展是如何的呢？
中國 CAR-T 中心的發展
在 2010 年代初，隨著全球 CAR-T 研究的風起雲湧，中國的科研工作者和臨床醫生亦開始將目光聚焦至這一令人激動的醫學領域。
2015 年，許多新興公司或既有公司轉型，加入到 CAR-T 研發的隊伍中，多傢企業成為瞭這場競賽中的先鋒，它們的目標是為中國患者研發出具有國際水平的 CAR-T 細胞療法。
在接下來的幾年，尤其是 2016 至 2019 年，中國的 CAR-T 臨床試驗數量爆發式增長。這些試驗覆蓋瞭血液腫瘤，更進一步擴展到瞭一些實體瘤領域。令人鼓舞的是，很多試驗不僅顯示出瞭顯著的臨床效果，而且有些甚至達到或超越瞭國際上相同階段的研究水平。
2019 年是中國 CAR-T 研究的一個標志性時刻 [5]。中國國傢藥品監督管理局（NMPA）正式批準瞭首個國產 CAR-T 產品，為復發或難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血病患者帶來瞭新的治療選擇。
進入 2020 年代，隨著國內外 CAR-T 研究持續深入，中國的 CAR-T 領域呈現出多樣化的發展態勢。更令人振奮的是，部分國產 CAR-T 產品已經跨出國門，進入國外市場進行臨床試驗或與國際同行進行合作，展示瞭中國生物技術的創新與實力。
隨著像上海嘉會國際醫院這樣的醫療機構參與臨床實踐，相信在未來，會有更多臨床經驗分享、學術進展交流、血液腫瘤宣教等方面積極嘗試；同時，亦會有更多力量參與，使得中國 CAR-T 治療能與國際先進水平同步，在新理念、新技術的臨床實踐上開展更多探索，為更多的血液腫瘤患者帶來治愈新希望。
參考文獻：
[1]GrossG, WaksT, EshharZ. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86(24): 10024-10028.
[2]TillBG, JensenMC, WangJ, et al. Adoptive immunotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma using genetically modified autologous CD20-specific T cells[J]. Blood, 2008, 112(6): 2261-2271.
[3] 齊昆明, 李振宇, 徐開林. 嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法的研究發展簡史 [J] . 國際輸血及血液學雜志,2019,42 (2): 98-102.
[4]Zhao K, Xu KL. [Structural evolution and prospect of chimeric antigen receptor T cell (CAR-T cell)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 Nov 14;41(11):964-968. Chinese.
[5]Chen T, Liu Y, Wang Y, et al. Evidence-based expert consensus on the management of primary central nervous system lymphoma in China[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2022, 15(1): 136.
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