追問｜漸凍癥治療的一小步：全球第四款藥物將落地瑞金海南醫院

·“ALS的新藥已經很久沒有出現瞭，Tofersen作為一款基因治療藥物上市，至少表明我們在ALS新藥研發上有所突破，後續可能會有其他的新藥被進一步研發出來。從這個角度講，Tofersen是一個裡程碑式的新藥。”

Tofersen（商品名：Qalsody）。

近日，澎湃科技從上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院海南醫院（以下簡稱“瑞金海南醫院”）獲悉，醫院對肌萎縮性側索硬化癥（ALS）新藥Tofersen的倫理會已經通過，預計一兩個月後可直接落地使用。

2023年4月，Biogen（渤健）公司的Tofersen（商品名：Qalsody）已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準上市。這是ALS被發現200餘年來，全球上市的第四款治療ALS的藥物，也是唯一一款基於生物標志物獲得FDA加速批準、治療基因突變相關ALS的療法。

ALS是一種神經退行性疾病，又名“漸凍癥”。因大腦、腦幹和脊髓中運動神經元細胞受到損害，患者會逐漸肌肉無力以至癱瘓，導致講話、吞咽困難，呼吸功能減退，最終因合並感染或呼吸衰竭而死亡。其發病機制至今尚未被厘清，目前國內獲批上市的藥物都隻能輕度延緩疾病進展。

ALS是一種罕見病，在全球范圍內，每一萬人中隻有6-9人罹患此病。但它離我們並不遙遠，著名的天體物理學傢霍金、京東前副總裁蔡磊、湖北省武漢市金銀潭醫院前院長張定宇都是ALS患者。

ALS可分為兩種類型：90%-95%的病例為散發性ALS（sALS），5%-10%的病例為傢族性ALS（fALS），10%的散發性ALS和70%的傢族性ALS與已知的基因突變有關。

Tofersen所針對的靶點是銅鋅超氧化物歧化酶1（SOD1），SOD1是第一個被確定為傢族性ALS的遺傳基因，具有SOD1突變的患者約占所有ALS患者的2%，在中國的傢族性ALS患者中，SOD1突變最為常見。

據悉，目前國內已經上市的治療ALS的藥物隻有利魯唑和依達拉奉兩種藥物，尚無針對具有SOD1突變的ALS的靶向治療藥物。

在海南博鰲樂城先行落地

“ALS的新藥已經很久沒有出現瞭，Tofersen作為一款基因治療藥物上市，至少表明我們在ALS新藥研發上有所突破，後續可能會有其他的新藥被進一步研發出來。從這個角度講，Tofersen是一個裡程碑式的新藥。”近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主任醫師康文巖在接受澎湃科技采訪時說。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科學科帶頭人、長江特聘教授劉軍和康文巖，是Tofersen引進項目的負責人。

康文巖表示：“這款產品今年上半年在美國獲批，目前在中國的上市申請獲得CDE（中國國傢藥品監督管理局藥品審評中心）受理。通過瑞金海南醫院的特許引進，可滿足患者對於創新療法的急迫需求，縮短國內患者與國際患者在治療方法上的差距，對於ALS國內臨床治療和研究的意義重大。”

據他介紹，該藥已經通過瑞金海南醫院的倫理審批，正在走海南省的審批流程，預計1-2個月後進入瑞金海南醫院。近日，已有許多患者向康文巖咨詢這款藥，康文巖建議有需求的患者通過門診咨詢，帶齊病史資料面診以方便嚴格綜合評估，他每周日全天都會在上海瑞金醫院總院出診，患者可以前往門診咨詢，或者在瑞金海南醫院的互聯網門診掛號咨詢。

目前，罕見病藥物的研發仍面臨嚴峻挑戰。因為罕見病的患病人數少，病因不明、診斷與臨床困難，其藥物研發周期長，成本高，失敗率也高。全球范圍內，僅有5%的罕見病存在有效治療方法。罕見病藥物的定價也需要充分考量多方面因素，譬如該罕見病領域的研發成本、藥物對患者創造的價值、企業持續研發創新的能力、對社會當前和未來的貢獻等。

一個好消息是，Tofersen已被納入海南博鰲樂城特藥險《特定藥械及適用疾病清單》，購買這種保險的ALS新癥患者使用該藥時可報銷80%的費用，既往癥不屬於保險責任范圍。據“樂城特藥險”官方公眾號介紹，既往癥指被保險人在參保前罹患的、被保險人已知或應該知道的有關疾病或癥狀。

據前述公眾號介紹，樂城特藥險是一款與基本醫療緊密銜接的普惠型商業補充醫療保險，由海南銀保監局、樂城管理局、海南省醫保局、海南省衛生健康委、海南省藥監局、樂城醫療藥品監管局共同指導，7傢保險公司聯合承保。海南省戶籍人員、海南省身份證持有人、海南省當地基本醫療保險參保人及其直系親屬，以及在海南居住的“新市民”（指在保單起保時持有有效海南省居住證滿一年的人）可以投保，參保價格為每年29元。

外地患者雖然不可以購買和使用樂城特藥險，但是可以前往樂城購買和使用Tofersen。需要註意的是，患者隻能在海南瑞金醫院使用該藥，不能將藥物帶出樂城。

據悉，樂城是中國唯一的“醫療特區”，於2013年經國務院批準設立，享有“特許醫療、特許研究、特許經營、特許國際醫療交流”等一系列特殊政策，它也是中國內地唯一真實世界數據應用的先行區。

據康文巖介紹，目前樂城已經成立20多傢醫院，瑞金海南醫院是其中唯一一傢公立醫院。在樂城先行區，醫療機構可以直接申請落地使用全球已經上市而國內未上市的新藥和新醫療器械，省去進行3期臨床試驗的過程。新藥和新醫療器械通過CDE的審批一般周期較長，但在樂城隻需要1-2個月。

2023年7月14日，CDE官網公示，跨國生物制藥企業渤健（BIIB.US）遞交瞭托夫生註射液（即Tofersen）的上市申請，且該申請已獲得受理。

表現出延緩疾病進展的跡象

Tofersen是一種反義寡核苷酸（ASO）療法，由專註於神經科學領域的渤健公司和ASO藥物先驅、美國生物技術公司Ionis Pharmaceuticals聯合開發。ASO能夠在不改變宿主DNA的情況下，精確調節基因表達。Tofersen可以與編碼SOD1的mRNA結合，使其被核糖核酸酶RNase-H降解，進而減少突變的SOD1蛋白生成。

2022年9月，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表Tofersen的III期VALOR試驗數據，這項研究的主要終點是在預測患有更快進展的疾病的參與者中，評估ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）的總分從基線到第28周的變化；次要終點包括腦脊液（CSF）中SOD1蛋白總濃度的變化，血漿中神經絲輕鏈（NfL）的濃度，慢速肺活量以及16塊肌肉的手持式測力的變化。

共有108名具有SOD1突變的ALS患者參與瞭VALOR試驗，其中72名患者接受瞭Tofersen治療，36名患者接受瞭安慰劑治療。遺憾的是，ALSFRS-R測量的主要終點沒有達到統計學意義。

但在試驗的第28周，接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白水平下降瞭26%-38%，血漿中NfL的水平下降瞭55%，而接受安慰劑組的NfL水平平均上升瞭12%。NfL存在於健康神經元中，當神經元或軸突受損時，大量的NfL會被釋放到血漿和腦脊液中，因此它可以作為神經退行性疾病的標志物。

完成VALOR研究後，受試者可以選擇參加開放標簽擴展OLE研究，該研究計劃對所有受試者完成3-7年的隨訪。2022年6月，渤健披露的OLE研究中期分析結果顯示，早期接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白降低瞭33%，而延遲治療組（安慰劑組）患者的SOD1蛋白降低瞭21%。早期接受Tofersen治療的患者血漿NfL減少瞭51%，而延遲治療組患者減少瞭41%。

OLE研究中期分析數據還表明，早期開始使用Tofersen可減少患者力量、功能和生活質量的下降，以及降低患者死亡或永久性通氣支持和死亡的風險。

FDA對Tofersen的加速批準正是基於患者神經絲輕鏈NfL的減少。NfL是神經元受損時釋放的蛋白質，它是神經退行性疾病的標志物。

前述兩項研究表明，最常見的不良反應（Tofersen組患者的發生率≥10%，且發生率大於安慰劑組）為疼痛、疲勞、關節痛、腦脊液白細胞增加和肌痛。

“ALS患者的病情會一直加重，使用這個藥（Tofersen）以後，患者神經受損和疾病進展的趨勢得到瞭延緩。”康文巖告訴澎湃科技。