就在剛剛，2023 年諾貝爾生理學或醫學獎公佈結果。
今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給匈牙利科學傢 Katalin Karikó 和美國科學傢 Drew Weissman，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發現，這些發現使得開發針對 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成為可能。（點擊鏈接查看最新文章：重磅！2023 年諾貝爾生理學或醫學獎公佈，詳細解讀來瞭）
作為 mRNA 療法的發明者，他們等這一天等瞭整整 40 年。
mRNA 疫苗背後的科學傢
1955 年，卡塔琳・卡裡科（Katalin Karikó）出生在匈牙利一個名為小新薩拉什的小鎮。卡裡科的父親是這個隻有一萬人口小鎮上的一名屠夫。
從小，卡裡科就看著父親工作，研究著屠刀下生物的構造，她對生物學的興趣，也自此開始。
27 年後，卡裡科獲得瞭她的博士學位，並一心想前往法國與西班牙繼續深造，但由於匈牙利政局的動蕩未能成行。追求科學的卡裡科決定破釜沉舟，變賣傢產後，卡裡科帶著黑市賣車得到 900 英鎊（當時規定不能兌換超過 100 美金的現金），舉傢前往美國。
這是一張「單程票」，卡裡科必須要在美國紮下根。
卡裡科來到瞭位於賓夕法尼亞州費城的天普大學，開始瞭她的博士後研究。
此時基因治療的概念開始興起。人們認為如果我們能夠糾正體內那些導致疾病的基因突變，那麼多種遺傳疾病都會迎刃而解。而修正這些基因，最有效的方法就是直搗黃龍，通過 DNA 來實現。
但卡裡科不這麼認為，在博士期間研究利用 mRNA 治療病毒感染的她，認為負責將 DNA 信號轉化為蛋白質的 mRNA 更有潛力。因為直接改變 DNA 是極其危險的，瞬時性的 mRNA 則沒有這種問題。
卡裡科是對的，mRNA 的確極具潛力。但她沒有想到的是，為瞭讓這個想法成真，花瞭她接近 40 年的時間。
歷經千辛萬苦來到大洋彼岸的卡裡科很快發現「美國夢」沒有她想象的那般美好。
在一次與博士後導師的激烈爭吵後，她淪落到要被驅逐出境的窘境。好在隔壁的賓夕法尼亞大學及時向卡裡科遞上瞭一根救命稻草。
屢敗屢戰
1989 年，卡裡科加入瞭賓夕法尼亞大學，也開始瞭 mRNA 療法研究。
1989 年，卡裡科在她的實驗室
圖片來源：Business Insider
在此之前，盡管卡裡科有瞭利用 mRNA 治療疾病的概念，但直到 1989 年，科學界都沒有穩定、高效定制 mRNA 的方法。
在卡裡科離開天普大學的這一年，科學界發現利用改進過的 PCR 技術，能夠高效的制備特定 mRNA。該技術的出現使得卡裡科眼前一亮，也讓她獲得瞭賓夕法尼大學的敲門磚。
好景不長。學術界很快發現，盡管人類可以制造 mRNA 瞭，但這些 mRNA 在實驗動物體內造成瞭嚴重的免疫反應，很多實驗動物後在註射後立刻死亡。這意味著想利用 mRNA 治療人類的疾病是天方夜譚。
為瞭解決這個問題，卡裡科一遍遍的做著實驗和寫著本子，有時也會一整個聖誕假期都泡在實驗室裡。
但事與願違，1990 年，卡裡科的第一個關於 mRNA 療法的本子被拒瞭，而這隻是一個開始。在隨後的 5 年裡，卡裡科關於 mRNA 療法的本子一遍又一遍的被拒。
沒有經費，加上問題太過艱巨，卡裡科在她擔任獨立 PI 的前 6 年裡舉步維艱，產出甚少。
1995 年，曾經賞識她的賓夕法尼亞大學領導也對她的進展失望瞭，他責令卡裡科放棄對 mRNA 治療不切實際的幻想，趕緊更換研究方向。要不然等待她的，將是降職與減薪。
是「生存」還是「夢想」，卡裡科面臨著最艱難的抉擇。禍不單行，在受到領導最後通牒的同一周，卡裡科被診斷出瞭癌癥。她的丈夫也因為簽證問題滯留匈牙利，無法在她身邊照顧她。
在病床上，卡裡科獨自面對人生中最艱難的抉擇。她一度認為自己的「失敗」是因為自己不夠聰明，不夠努力，並糾結是否應該離開學術圈。
最後，已經在 mRNA 療法這條道路上堅持瞭 10 餘年的卡裡科還是決定堅持初心，去完成自己未完成的事業。
就這樣，卡裡科被降職為「附屬教授」，薪資待遇也顯著下滑，這位「教授」的待遇，甚至比她隔壁座位技術員還要低。
但也正是因為這次堅持，讓 mRNA 最終能夠發揚光大。
一次拌嘴引發的劃時代發現
1997 年，還在賓夕法尼亞大學為瞭自己理想奮鬥的卡裡科正想復印一份文獻。卻與同樣要使用復印機的免疫學大佬德魯·韋斯曼（Drew Weissman）相遇。
兩人為瞭搶復印機甚至拌起嘴來。不打不相識，韋斯曼很快發現，這位級別很低的學者，對 mRNA 療法的看法與他不謀而合，兩人隨即開始瞭合作。
作為學術大佬的韋斯曼，給卡裡科提供瞭科研用的經費以及實驗資源，讓卡裡科能夠專心於解決 mRNA 療法中最大的挑戰。同時，韋斯曼在免疫學上的造詣，也讓卡裡科的研究如有神助。
圖片來源：Immunity
在經歷數年的漫長研究後，卡裡科和韋斯曼終於發現，通過核酸的甲基化，能夠有效避免免疫識別受體對 mRNA 的響應，並極大程度的降低瞭 mRNA 帶來的副作用。
這項研究於 2005 年發表在 Immunity 上，也直接讓 mRNA 療法的應用成為瞭可能。賓夕法尼亞大學很快為這項發現申請瞭專利。
這毫無疑問是一項巨大的突破，卡裡科正為自己的近 25 年的堅持得到回報而感到激動時，市場再次向她潑瞭一盆冷水。
卡裡科與韋斯曼發表瞭論文，申請瞭專利，還為此開設瞭公司，但很快卡裡科又感受到瞭自己十年前的那種絕望：資本對這項突破並不感冒。
就像剛剛獨立的卡裡科無人資助一樣，沒有投資者願意出錢將這項發現變成產品。
這些投資者不知道的是，一位名為 Derrick Rossi 的斯坦福大學博士後，默默關註起瞭卡裡科發現。也許是因為同樣「懷才不遇」，當 39 歲的博士後 Rossi 讀到卡裡科發表在 Immunity 的論文後，他為之深深著迷。
Rossi 知道，他的機會來瞭。
經歷瞭數年與哈佛大學以及 MIT 教授的溝通，Rossi 成功說服瞭多名名校教授入夥，其中就包括創立瞭數十傢科技企業的 MIT 教授—— Robert Langer。
這位 MIT 的「創業之神」在聽過 Rossi 的想法後，久久不能平靜。見過大風大浪，創立過多傢市值上億美金的 Langer，無法抑制自己的激動。他告訴自己的妻子：「這將是歷史上最成功的公司。」
隨後，他們創辦瞭一傢利用 mRNA 制造疫苗和藥物的公司，這傢公司的名字，取自「modified RNA」，名為 Moderna。
但卡裡科的事業並沒有因為 Moderna 的成立出現任何起色。
由於院校中科研人員的專利屬於學校，所以當 Moderna 找到卡裡科尋求專利授權時，卡裡科並沒有辦法把專利授權給 Moderna。而在論文發表後的八年裡，卡裡科一直在為拿回她的教職而努力，但結局還是一次又一次的失敗。
「他們（賓大領導）開瞭一個會，會議的結論是我沒有擔任終身職位的資格」。
就在卡裡科要為自己的「懷才不遇」認命時。2013 年，BioNTech 向已經默默無名 30 多年的卡裡科伸出瞭橄欖枝，邀請她擔任高級副總裁，負責 mRNA 產品的研發。
她猶豫再三，終於決定放下在賓大獲得終身職位的執念，並不顧賓大同事的譏諷，接受瞭這傢連網頁都沒有的公司的邀請。
卡裡科在輝瑞官網簡介
圖片來源：輝瑞官網
一鳴驚人
後面的故事大傢都已經知道瞭。
2020 年，他們的 mRNA 療法技術成為 Moderna 和 BioNTech 研發的 COVID-19 疫苗關鍵組成基礎。據報道，兩種疫苗的保護效果約為 95%，早在 2020 年 12 月就獲得瞭批準 [6]。
同年，卡裡科和韋斯曼獲羅森斯蒂爾獎，表彰他們在修飾核酸以開發 RNA 療法和疫苗方面的開創性工作。
榮譽紛至沓來，在當時，很多學者認為卡裡科和韋斯曼取得的成就配得諾貝爾獎。但卡裡科卻說認為，自己真正開心的是 mRNA 疫苗能夠幫助數以億計的人。
「我一直想幫助別人，想做出一些真正能用於臨床的成果。這個想法是我這麼多年來堅持的動力，我也一直堅信我能夠做到。但幫助數以億計的人（指 mRNA 疫苗），是我從未想象過的。成為這次成功故事中的一部分，真的讓我非常非常開心。」
2023 年 10 月 2 日，在諾貝爾生理學或醫學獎致卡裡科和韋斯曼的頒獎詞中這樣寫道：「全球總共已接種超過 130 億劑 COVID-19 疫苗，這些疫苗挽救瞭數百萬人的生命，並預防瞭更多人的嚴重疾病……今年的諾貝爾獎獲得者通過對 mRNA 堿基修飾重要性的基本發現，在我們這個時代最大的健康危機之一期間為這一變革性發展做出瞭重要貢獻。」
圖源：nobelprize.org
參考資料：
1.https://www.wired.co.uk/article/mrna-coronavirus-vaccine-pfizer-biontech
2.https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/
3.https://www.entrepreneur.com/article/362510
4.https://www.businessinsider.com/mrna-vaccine-pfizer-moderna-coronavirus-2020-12?r=US&IR=T
5.https://www.cell.com/immunity/retrieve/pii/S1074761305002116?_returnURL=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074761305002116?showall=true
6.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/
7.https://www.jnj.com/latest-news/katalin-kariko-drew-weissman-win-2021-paul-janssen-award
策劃：ame | 監制：gyouza、carollero
發表評論 取消回复