隨著肺癌發病率的逐年上升和早篩方法的不斷成熟，全世界范圍內肺癌流行現狀也日漸轉變 —— 早期肺癌占比正在持續上升。基於此，早期肺癌的治療、評估和預後也逐漸成為腫瘤治療領域的重要議題。在 2023 年 6 月 16～18 日召開的中國肺癌學術大會上，來自中國醫學科學院腫瘤醫院的高樹庚教授從外科醫生的視角，分析瞭早期非小細胞肺癌（NSCLC）預後情況的預測因素。
-現狀：Ⅰ期患者占比上升，生存獲益仍有待提高-
高樹庚教授首先回顧瞭近年來國內外肺癌疾病譜的顯著特征 —— 早期肺癌占比持續上升，Ⅰ 期患者成為我國胸外科接診肺癌患者的主體：
美國國傢癌癥研究所監測，流行病學和最終結果數據庫（SEER）：2010-2017 年，美國 NSCLC 總發病率降低，I 期占比呈逐年上升趨勢 (24%→29%)，Ⅳ 期占比逐年下降；
美國國傢癌癥數據庫（NCDB）：2010-2017 年美國 NSCLC Ⅰ 期發病率占比由 2010 年的 23.5% 上升至 2017 年的 29.1%；
中國醫學科學院腫瘤醫院內部數據：2015-2022 年肺癌手術Ⅰ期患者占比逐年上升，目前占所有可手術患者比例已接近 90%；
2022 年第十一屆廣州肺癌論壇報告中國真實世界數據：Ⅰ期患者約占可手術 NSCLC 的 59.1%。
雖然做到瞭早篩、早診、早治，但是早期 NSCLC 患者的生存獲益仍有待提高，高樹庚教授指出，ⅠA 期患者的 5 年生存率僅有 77%～92%，ⅠB 期患者的 5 年生存率更低，僅有 68%，表明有相當一部分早期 NSCLC 患者的長期生存獲益並不理想。為瞭改善這一現狀，高樹庚教授認為應該分析早期肺癌預後的不良因素，並且針對不良因素采取相應的治療措施。
-關註病理亞型：早期 NSCLC 療效的首要預測因素-
高樹庚教授指出，肺癌病理亞型分類經歷瞭從粗糙到精細，從關註鏡下形態學差異到關註臨床預後差異的變遷，原位腺癌的地位逐漸降低。高樹庚教授總結瞭不同病理亞型對早期 NSCLC 預後的影響：
高級別亞型腺癌如微乳頭亞型腺癌容易發生遠處轉移，預後較差：微乳頭亞型腺癌沒有纖維血管核，是侵襲性生長的表現；無論分期如何、原發病灶占比多少，具有微乳頭成分的肺癌都容易發生轉移。微乳頭亞型還可進一步細分為經典花瓣型微乳頭結構（細胞團包含 1-20 個腫瘤細胞）和巢狀微乳頭結構（大於 20 個腫瘤細胞），後者預後更差。
附壁型腺癌預後好：日本一項包含 1038 例患者的回顧性研究提示 pl 期 NSCLC 中，附壁型腺癌復發率較低，附壁型成分占比越大，累計復發比率越低。第八版 TNM 病例分析顯示，對於Ⅰ期患者，使用非附壁型部分（浸潤型部分）重新進行 T 分期以後，降期患者的預後顯著好於沒降期患者。影像學上的磨玻璃成分往往對應病理中的附壁型成分，日本一項回顧性研究顯示：純實性組預後顯著差於接近純實性組 (IA 期患者 5 年 OS 71.8% vs 92.8%)，表明含有磨玻璃成分的結節預後良好。
通過對上述兩種病理亞型的分析，高樹庚教授認為，在未來的肺癌 T 分期中，附壁型可能被剔除，因為無論是術後復發率還是術後累計死亡，使用浸潤型部分進行 T 分期 [p-stage(i)] 所得到的 K-M 曲線均比用總腫瘤直徑 [p-stage(t)] 進行 T 分期的區分度更大，說明前者預測預後的效力更好。
-手術方式重要嗎？對早期 NSCLC 預後影響如何？-
早期 NSCLC 治療主要以外科手術為主，不同的手術方法對預後的影響也需要考慮在內。高樹庚教授首先肯定瞭肺段手術的療效 —— 來自日本的 JCOG0802 研究顯示，肺段切除組患者的總生存（OS）顯著優於肺葉切除組。高樹庚教授指出，肺段手術的優勢在於呼吸功能保留優於肺葉切除組，但需要註意的是，肺段手術組對呼吸功能的保留僅僅是略好於肺葉切除組，這與傳統觀念有所差異。
此外，根據 CALGB140503 研究結果來看，對於外周型早期肺癌，亞肺葉切除術與肺葉切除術具有相似的遠期生存效果，5 年無病生存（DFS）率分別為 63.6% 和 64.1%；5 年 OS 率分別為 80.3% vs 78.9% 術後復發率無統計學差異。
早期肺癌手術應該如何優化，才能既簡單，又能取得良好的治療效果呢？高樹庚教授結合中國醫學科學院腫瘤醫院 3300 餘例解剖型部分肺葉切除術（APL）的臨床經驗指出，這一術式是安全、合理、有效的針對 NSCLC 的手術策略，APL 的手術要點包括：
依據肺組織氣、血雙重供應的解剖特點，以腫瘤學原則（切緣距離）為基礎，以保留更多健康肺組織為目的，基於肺段解剖結構的部分肺葉切除；
基於解剖流域特點，可以隻處理部分段門結構（動脈、靜脈、支氣管）的部分肺葉切除。
在會議上，高樹庚教授還分享瞭中國醫學科學院腫瘤醫院接受 APL 治療的早期 NSCLC 患者的與預後情況，包括患者生存數據、病理類型分析、復發進展分析和預後危險因素分析。
在 906 例 APL 患者中，5 年 OS 和 8 年 OS 分別達到 96.8% 和 95.4%，5 年無復發生存率（RFS）和 8 年 RFS 分別為 96.6% 和 94.3%。
接受 APL 治療的患者主要為原發性腺癌患者（n = 752），這部分患者接受 APL 術式最多的類型為多肺段/聯合段切除（47.7%），其次為 4 種簡單肺段切除（42.4%），單一肺段切除患者較少（9.9%）。
原發性腺癌患者 APL 術後 5 年 OS 和 8 年 OS 分別為 97.2% 和 95.8%；5 年 RFS 和 8 年 RFS 分別為 96.7% 和 94.1%。
752 例原發性腺癌患者中腫瘤進展患者 38 例（多發 12 例，單發腫瘤 26 例）；死亡患者 27 例；腫瘤特異性死亡 17 例（單發 10 例，多發 7 例）；其他原發腫瘤導致死亡 2 例；其他疾病死亡 8 例子（轉移部位）。
影響接受 APL 的原發肺腺癌患者預後的危險因素包括性別（女性預後更差）、吸煙史、手術方式（腔鏡預後較開胸手術更好）、多原發腫瘤預後較單發更差。
高樹庚教授總結稱：解剖性部分肺葉切除術對於早期肺癌安全、可行、推廣性好，患者預後較好，和國際多個前瞻性研究隊列可比。
淋巴清掃也與患者與預後密切相關。高樹庚教授指出，肺葉特異性淋巴結清掃對於 I 期肺癌效果良好，而早期 NSCLC 的淋巴清掃原則應該是在分期正確的前提下進行靈活的淋巴結清掃，而非盲目擴大清掃范圍。
-展望與探索：早期 NSCLC 綜合治療的預測因素探索-
隨著治療理念的更新和發展，早期 NSCLC 的預後預測因素也在逐漸增多。高樹庚教授結合國內外研究進行瞭介紹。
1
t-DNA、MRD 對早期 NSCLC 患者預後具有預測效能：
針對 ctDNA 的英國大型前瞻性隊列研究 TRACERx 提示 ctDNA 濃度可作為預後預測指標，對於腺癌患者的 2 年 OS 率，ctDNA 陰性組：低拷貝組：高拷貝組為 90%: 63%: 24%，P = 5 x 10-6。即使在 IA 期患者中，外界治療也會顯著降低血中 ctDNA 濃度。
高樹庚教授團隊開展的納入 103 例肺癌患者的回顧性研究顯示，ctDNA 陰性組非輔助治療獲益不顯著，而 ctDNA 陽性組，非輔助治療獲益顯著（p = 0.01）。總體表明 ctDNA 對於淋巴結陽性患者預後具有預測效能，未來可選用敏感性和特異性更好的技術監測 I 期肺癌的復發轉移。
吳一龍教授團隊開展的前瞻性研究納入瞭 IA 期 104 例（39.8%)，IB 期 53 例（22.6%）患者，研究結果顯示，I 期 NSCLC 中，腫瘤微殘留監測（MRD）對於術後復發的陽性預測值（PPV）為 85.0%，陰性預測值為（NPV）為 98.5% 和 II/III 期效力可比；I 期患者術後 MRD 陽性組預後顯著差於陰性組。
劉倫旭教授團隊開展的納入 330 例早期肺癌患者（67.0% 為 I 期）的前瞻性研究顯示，MRD 陽性對於 I 期及 II-II 期患者的預後區分效果優異。
2
輔助治療或可帶來新改變
2022 年 ESMO 更新的數據提示，與安慰劑相比，IB 期患者能夠從奧希替尼輔助治療中獲益奧希替尼組 vs. 安慰劑組 4 年 DFS 率為 80% vs 60%，HR 0.44。
隨機、開放、對照、前瞻性、單中心 II 期臨床試驗 CORIN 研究提示埃克替尼組的 DFS 較觀察組顯著延長，HR 0.2 (95%CI 0.04-0.89) P = 0.018；兩組的 3 年 DFS 率分別為 95.3% 和 86.7%，但目前 OS 數據尚不成熟。
3
術後隨訪間隔對早期肺癌預後影響不大
美國華盛頓大學的回顧性研究納入瞭 6171 例 I 期（7th) NSCLC 手術患者，按照隨訪頻率將患者分為高頻隨訪組（每年隨訪 22 次，N = 3047）和低頻隨訪組（每年隨訪 <2 xss=removed>
要點總結：
肺癌發病率上升，早篩方法不斷成熟，導致早期肺癌絕對數量不斷攀升，成為胸外科醫生工作的主要部分。相當一部分人預後不良，未被滿足的臨床需求大；
實體-微乳頭成分是預後不良的主要病理學因素，磨玻璃成分是預後好的因素，未來 TNM 分期可能將磨玻璃成分剔除；結節代謝程度也是預後因素之一；
亞肺葉切除對於早期肺癌預後無明顯不良影響，APL 術式安全、可推廣療效好，早期肺癌的淋巴結清掃應靈活掌握；
MRD 在早期肺癌檢出率低，但預測效能較高，未來可采用更敏感和特異的方法進行 l 期肺癌復發轉移的監測；
對於驅動基因陽性的早期肺癌患者亦可考慮術後輔助靶向藥物治療；
早期肺癌術後隨訪間隔可適當拉長，回顧性數據表明可能對患者預後無不良影響。
Nina；編輯：HUan；排版：樂樂
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