項軼教授：EGFR-TKI 不良反應處理，一文總結

肺癌是全世界癌癥死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的病理類型，約占所有肺癌病例的 80%。

據統計，在中國肺癌患者中，表皮生長因子受體（EGFR）突變率可達 40%-60%，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為 EGFR 突變陽性的晚期 NSCLC 患者的一線或二線治療方案。

EGFR-TKI 等靶向治療藥物較化療選擇性高、安全性佳，平衡瞭有效性、安全性和便利性，廣受患者青睞，但它們仍有不少不良反應。因此，掌握 EGFR-TKI 不良反應管理，積極采取有效措施預防或治療一代、二代、三代 EGFR-TKI 所致的不良反應，是腫瘤專業臨床醫生的必修課，也是提高患者依從性，改善患者生活質量及預後的關鍵。

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2023 中華肺癌學術大會於 2023 年 6 月 16-18 日在南京召開，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的項軼教授在會上分享瞭「EGFR-TKI 不良反應管理及三代 EGFR-TKI 優勢」的精彩報告。

整個報告從藥物安全性的關註、EGFR-TKI 的不良反應管理、三代 EGFR-TKI 的優勢三個方面展開。

01

藥物安全性的關註

曾任美國公共衛生署署長的 Charles Everett Koop M.D曾提到，藥物隻對那些堅持服藥的患者有效。要實現治療獲益最大化，需兼顧藥物有效性和安全性。

項教授指出我國在中國政府層面、醫政管理層面以及臨床學術團體層面對藥物安全性也格外重視。從 2020 年開始就先後出臺瞭 4 份關註藥物安全性的相關文件或臨床共識，如：《患者報告結局在藥物臨床研究中應用的指導原則》，《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，《國傢藥監局關於進一步加強藥品不良反應監測評價體系和能力建設的意見》等。

這些相關文件或臨床格式的出臺，再次證明以患者為中心的藥物研發的理念和實踐不斷發展；抗腫瘤藥物的安全性需不斷改善，日益受到重視；藥品不良反應監測評價體系需不斷加強；重點強調瞭“安全性是抗腫瘤藥物研發的重要考量因素”。

02

EGFR-TKI 的不良反應管理（PRO）

EGFR-TKI 不良反應譜總體相似，最常見的仍是皮膚黏膜反應、消化道反應、血液學毒性及肝功能損傷。而 QT 間期延長、血 CPK 升高、間質性肺病等不良反應發生率低，但一旦發生可能相對危險性高，需要特別關註。另外，不同 TKI 藥物在不良反應的發生頻率和嚴重程度上存在一定差異。

項教授從不良反應發生機制、臨床特點、分級標準及處理措施等方面詳述瞭八大不良反應，具體如下：

01

皮膚不良反應

EGFR 對皮膚有多種生理學作用，包括刺激表皮生長、抑制分化、加速傷口的愈合等。抑制 EGFR 的活性，可導致多種皮膚不良反應，如皮疹/痤瘡樣皮疹、皮膚幹燥、瘙癢和指甲/甲周組織的炎癥。所以皮膚不良反應是最容易被患者發現、也是最容易影響患者生活質量的不良反應。

皮疹/痤瘡樣皮疹常發生於皮脂腺豐富的部位，嚴重時下肢亦可受累甚至遍及全身，多伴有癢和皮膚幹燥。皮疹形態單一，以丘疹、膿皰疹為主，在臨床和組織病理學特征方面不同於尋常痤瘡。指甲改變可發生於任何指甲或腳趾甲，通常由指(趾)甲根部的邊緣開始出現紅腫、疼痛，之後兩側甲溝逐漸有發炎、潰瘍、出現化膿性肉芽組織等癥狀，使指(趾)甲內嵌。

02

腹瀉

不同靶向藥的腹瀉發生幾率不同，比如二代 EGFR-TKI 藥物阿法替尼和達克替尼腹瀉癥狀較常見。但目前確切機制尚不明確，一方面認為對 EGFR 信號的抑制可能影響瞭腸道上皮細胞的生長和修復，另一方面可能與氯離子的過度分泌有關。

腹瀉主要表現為大便次數明顯增多、大便性狀改變，膿血便和粘膿血便相對較少，多為稀水樣便。分級標準主要根據腹瀉的次數，＜4 次為 1 級，4-6 次為 2 級，≥7 次為 3 級，如果腹瀉危及生命，需要緊急處理則為 4 級。

嚴重腹瀉時，患者可出現口渴、皮膚粘膜彈性變差等脫水癥狀，少數患者還會伴有明顯中毒癥狀(煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高熱或體溫不升、外周白細胞計數明顯增高等)。

03

血液學毒性

既往大傢都認為靶向治療對血液學沒有什麼影響，但其實靶向藥物所致的骨髓抑制是比較常見的，比如貧血、血小板減少、粒細胞減少等。奧希替尼出現血小板減少的概率大約 20%。

骨髓抑制的發生機制尚不明確，可能抑制瞭骨髓中的基質細胞，基質細胞能夠提供造血幹細胞增殖、分裂所必需的造血微環境和營養支持，從而影響造血。

多數貧血患者可表現為頭昏耳鳴、體倦乏力、心悸氣短、食欲不振及面色萎黃或蒼白。

血小板減少發病隱匿，可表現為輕至無癥狀血小板減少或皮膚粘膜出血，嚴重者可表現為內臟出血甚至致命性顱內出血。

嚴重的中性粒細胞減少會增加侵襲性感染發生風險，且感染發展迅速，可能僅表現為發熱等非特異性表現，嚴重者可導致膿毒癥、感染性休克、甚至死亡。

治療上，嚴重貧血可考慮輸血治療，輕度的可予促紅細胞生成治療和鐵劑補充，包括口服和註射鐵劑。對於 WHO 出血分級 2 級及以上出血癥狀的血小板減少患者推薦輸註血小板，對於血小板計數＜75*109/L 的患者，建議盡早使用重組人血小板生成素、重組人白介素-11、或海曲泊帕、艾曲波帕等血小板生成素受體激動劑。

04

藥物性肝損傷

不同藥物發生肝功能損害幾率不一，EGFR TK 的肝毒性可能與其在肝臟代謝有關，或與自身免疫反應相關。

輕度肝損傷患者通常無明顯癥狀，部分患者可有乏力，嚴重患者可能出現肝酶升高、腹痛、發熱、皮疹、黃染。除瞭轉氨酶，還需關註膽紅素增高，一旦出現膽紅素增高，如膽汁淤積型為主者，預後相對差，單純的降肝酶治療有效性欠佳，需要加用優思弗一類的治療膽汁淤積的退黃藥物。

以下情況之一建議考慮停用 EGFR TKI：

❶ 血清 ALT 或 AST>8xULN；

❷ ALT 或 AST>5xULN，持續 2 周；

❸ ALT 或 AST>3xULN，且 TBil>2xULN 或 INR>1.5；

❹ ALT 或 AST>3xULN 伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和 (或) 嗜酸性粒細胞增多 (>5%) (有癥狀)。

05

口腔黏膜炎

口腔黏膜炎與皮膚反應類似，但口腔黏膜炎的發生嚴重影響患者進食，進而影響患者生活質量。主要表現為口腔粘膜出現紅斑、水腫、糜爛，進一步形成點狀、片狀潰瘍，可波及上下唇、雙頰、舌、口底粘膜；粘膜潰瘍表覆偽膜、滲血，引起疼痛、吞咽困難、味覺異常等癥狀。

治療上主要是漱口、避免炎癥感染、減少刺激，適時加用止痛藥物，嚴重者考慮減量或停用 EGFR TKI，若反應恢復到 2 級以下可考慮重啟靶向治療。項教授還分享瞭瑞金醫院治療口腔黏膜炎的有效配方：生理鹽水+利多卡因+甲硝唑+慶大黴素+維生素 C+復方維生素 B+氟康唑， 對於黏膜修復、防治感染、止痛具有較好的療效。

06

QT 間期延長

QT 間期延長發生率不高，一旦發生可能會引起不良的心血管事件。部分患者出現 QT 間期延長伴頭暈、心悸、暈厥、癲癇或不明原因的意識喪失等癥狀，大部分患者無明顯癥狀，多為心電圖檢查時發現。平均 QTc 450-480 ms 為 1 級；平均 QTc 481-500 ms 為 2 級；平均 QTc≥501ms，比基線期 >60 ms 為 3 級；尖端扭轉型室速，陣發性室性心動過速嚴重心律不齊體征/癥狀為 4 級。嚴重 QT 間期延長需緊急停用 EGFR TKI。

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間質性肺病（ILD）

肺泡 II 型上皮細胞表達 EGFR，參與肺泡壁的修復，而 EGFR TKI 抑制瞭氣管上皮細胞的生長和損傷修復，從而加重瞭肺損害。EGFR TKI 可能引起肺泡和支氣管上皮損傷及慢性炎癥，刺激成纖維細胞遷移、增生、產生細胞外基質，從而引起肺纖維化，導致 ILD 的形成。部分 ILD 可能是由於機體對 EGFR TKI 的免疫介導的過敏反應所致。

ILD 常以咳嗽 (以幹咳為主) 起病，伴或不伴有漸進性加重的呼吸困難和發熱，通常沒有肺外表現，但可有一些伴隨癥狀，如食欲減退、消瘦、乏力等，最終可導致嚴重的雙肺纖維化 (蜂窩肺)，引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全，查體可聞及雙下肺吸氣末捻發音或濕羅音。

1 級 ILD 通常無需治療，2 級及以上患者需要停用 EGFR TKI，並使用潑尼松等糖皮質激素，不同分級治療療程不同，2 級通常需要治療 6 周左右，3-4 級患者需要治療 2 個月以上。

ILD 後可否重啟 EGFR TKI 呢？項教授提到：在肺部損害緩解前不宜再次使用 EGFR TKI；

1-2 級患者待肺間質損傷消退或治愈後，充分評估臨床獲益與潛在風險後無全身治療藥物可選擇時可考慮再次使用 EGFR TKI，治療期間需密切觀察病情，如果再次發生 ILD，則永久停藥；建議 3 級及以上患者永久停藥。

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血肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高

血肌酸磷酸激酶升高，既往未受到重視，是一種新的需要關註的不良反應，常見於三代 EGFR TKI 治療患者中。血 CPK 升高的原因尚不清楚，發生率提高可能與藥物分子結構改造相關。血 CPK 升高代表心肌或肌肉組織可能存在炎癥或損傷。

如果出現血 CPK 升高需要堿化尿液、保護腎臟、處理血鉀異常，註意心肌酶的改善，必要時使用免疫球蛋白、激素等。

03

三代 EGFR-TKI 的優勢

三代 TKI 藥物問世以來，包括貝福替尼、拉澤替尼在內的三代 EGFR-TKI，一線治療顯著改善瞭 EGFR 突變晚期 NSCLC 患者的預後。

以 FURLONG 研究為例，在療效方面，伏美替尼較一代 EGFR-TKI 吉非替尼中位 PFS 顯著延長（20.8 個月 vs. 11.1 個月）。在安全性方面，伏美替尼也有顯著優勢，無論是肝功能損害、皮疹還是骨髓抑制，其發生率均較吉非替尼組低。

項教授匯總瞭三代 EGFR TKI 一線治療晚期 NSCLC III 期臨床研究不良事件發生率，從表中可以看出，相對而言奧希替尼不良事件發生率略高，但三級不良事件發生率較低，耐受性良好；伏美替尼不管是任何級別還是三級及以上不良事件發生率均較低。總體來說，三代 EGFR TKI 不良事件發生率較一代 EGFR TKI 低。

最後，項教授提到瞭《三代 EGFR TKI 專傢共識》對不良反應管理的推薦，共識中提到：不同三代 EGFR TKI 不良反應譜總體相似，包括皮疹、腹瀉、肝功能異常、血液系統毒性等，在發生頻率和嚴重程度上存在差異。對於某種三代 EGFR TKI 不良反應不能耐受的患者，可換用另一種三代 EGFR TKI。

總結

安全性已經成為新藥研發中的重要考量因素，EGFR TKI 很好地平衡瞭有效性、安全性和便利性；不良反應譜總體相似，在發生頻率和嚴重程度上存在一定差異，但多數可防、可控。

患者宣教、及早識別、積極采取措施幹預和治療是關鍵；應加強多學科合作，采取綜合防治措施使 EGFR TKI 所致的不良反應最小化，提高患者的依從性和生活質量。

三代 EGFR TKI 突顯出有效性和安全性的優勢，在晚期一線Ⅲ期註冊臨床研究中，伏美替尼是首個 PFS 突破 20 個月的 EGFR TKI，且安全性佳，≥3 級 TRAE 發生率僅為 11%。

作者：貝塔_內啡肽；編輯：Huan；排版：樂樂