本文作者：雲也
4 月 20 日，新型抗抑鬱藥物「速開朗」獲批國內上市，適用於伴有急性自殺意念或行為的成人抑鬱癥患者。而該藥的主要成分艾氯胺酮（Esketamine），正是毒品「K 粉」的主要成分氯胺酮（Ketamine）的 S 鏡像異構體。
而就在短短 1 月內，Science 的一篇新聞援引最新預印本研究，標題直指「氯胺酮在緩解抑鬱癥方面不比安慰劑強」，提出「受試者可以通過幻覺來判斷是否用瞭藥，臨床試驗『雙盲』有問題」、「或許是安慰劑效應在起作用」等觀點，氯胺酮類藥物療效爭議再次被推到風口浪尖。 [1]
圖源：文獻 1
填補速效空白，昔日毒品快速「從良」
氯胺酮最初為醫用靜脈全麻藥品，1970 年正式獲得美國 FDA 批準。直到今天，氯胺酮還是醫院裡常用的麻醉劑，也是常用的動物鎮靜劑。
不過氯胺酮的大名為人熟知，還是因為它在上世紀八九十年代起成為瞭大名鼎鼎的毒品「K 粉」。2001 年，原國傢藥監局氯胺酮原料藥按第二類精神藥品管理。2003 年，公安部曾宣佈氯胺酮「屬於毒品的范疇」，同時原國食藥監局發出通告加強氯胺酮管制。
圖源：國傢藥監局官網
重度和難治性抑鬱癥已是精神科難題。僅在 2020 年，由於新型冠狀病毒肺炎大流行，全球重度抑鬱癥的患病率就增加到瞭 27.6% [2]。2019 年我國一項精神障礙的橫斷面流行病學調查顯示，人群中抑鬱障礙終身患病率約 6.8%，重度抑鬱癥終身患病率約 3.4% [3,4]。
對於重度或難治性抑鬱癥，抗抑鬱藥治療第一個月的臨床改善，是實現長期穩定治療最關鍵的環節 [5]。然而現有的抗抑鬱藥，在已出現抑鬱臨床癥狀的情況下，起效不夠早，效果也不夠好。
一項針對重度抑鬱癥門診患者的研究發現，接受充分一線治療（如選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑「百憂解」等），隻有 29～46% 的患者有所緩解 [6]。而在時間上另一項大型多中心研究則提示，隻有少數重度抑鬱癥患者在 10～14 周內能夠見效 [7]。
「抗抑鬱藥一般要服用 1～2 周才能起效。」華中某三甲醫院精神科醫生杜萌（化名）有自殺意念的患者，會反復強調註意陪護、嚴防消極，「可是白天來求助，看完病、配好藥，晚上回傢就自殺的患者還是有。」
而艾氯胺酮則是 30 多年來全球范圍內上市的首款新機制抗抑鬱藥。據官網披露，速開朗聯合標準治療在首次用藥後 24 小時，就觀察到具有臨床和顯著統計學意義的癥狀改善，4 小時至 25 天內持續改善抑鬱癥狀 [8,9]。
最早在 2000 年，耶魯大學精神病系 Robert Berman、John Krystal 和 Dennis Charney 等將氯胺酮註射給抑鬱癥患者，患者的病況竟很快得到緩解。
後續研究表明，氯胺酮會引發谷氨酸的產生，在一系列復雜的連鎖反應中促使大腦形成新的神經連接 [10]。簡而言之，傳統抗抑鬱藥刺激大腦「獎賞中心」，艾氯胺酮則解除抑鬱癥患者體內對「獎賞中心」的抑制。
陸續有研究證實氯胺酮在低劑量使用時能在幾小時內迅速緩解抑鬱癥的癥狀。2018 年 5 月該藥公佈瞭兩項 Ⅲ 期臨床試驗結果，美國麻省總醫院精神疾病專傢 Maurizio Fava 在聲明中表示：「第一項研究結果表明，在治療難治型抑鬱癥方面，艾氯胺酮能夠延長復發時間；第二項研究表明長期來看，並未發現新的安全性問題。」
2019 年 3 月美國 FDA 宣佈批準該藥上市，用於難治性抑鬱癥治療。
圖源：美國 FDA 官網
因為「速效」，艾氯胺酮在審批過程中獲得瞭快速通道和突破性療法認定的兩項優惠政策，在美從遞交申請到獲批僅用瞭 6 個月。
「速開朗」是否名副其實？
雖然備受期待，但自四年前在美上市起，對「速開朗」的質疑卻從未間斷。
在產品宣傳中，該藥既克服瞭靜脈註射的不便，而且鏡像異構體的致幻等副作用較小，並以此取得瞭專利保護。但也有研究發現很可能是另一異構體（R）-氯胺酮主導（R,S）-氯胺酮的長期抗抑鬱作用，且更符合臨床前發現的推論 [11,12]。
2019 年一項頭對頭研究表明，（S）-氯胺酮，即艾氯胺酮在難治性抑鬱癥患者中產生的抗抑鬱作用與（R,S）-氯胺酮相似 [13]。2020 年巴西的一項試點研究甚至認為，另一異構體（R）-氯胺酮可在難治性抑鬱癥患者中起到速效、持續的抗抑鬱作用，且解離等副作用更低 [14]。
而針對臨床試驗本身，Science 在新聞中提出的質疑同樣由來已久。迷幻藥物治療精神障礙的 RCT 試驗具有特殊性，雖然迷幻劑 RCTs 常有積極結果，報告瞭較大的效應量，但由於受試者的去盲和高水平的反應預期，迷幻藥物 RCTs 中的治療效應或有被高估的可能 [15]。
也就是說，患者可以從是否出現「靈魂出竅」一樣的分離作用，或者幻視、幻聽現象，很容易地判斷自己用的是安慰劑還是藥物，那麼「雙盲」在這樣的試驗中就形同虛設。
——這是氯胺酮類、裸蓋菇素、LSD 等迷幻類藥物共同面臨的困境。
奧克蘭大學藥學院研究生院院長 Suresh D. Muthukumaraswamy、巴西 Phaneros 研究所所長 Eduardo Ekman Schenber 曾先後發文，建議迷幻藥 RCT 應常規評估去盲和預期，並從最終的效應量中剔除混雜因素 [15,16]。倫敦國王學院精神病學、心理學和神經科學研究所 Luke Jelen 和 James Rucker 則認為此類研究並不完善，所得結果「既不應因設計缺陷而被駁回，也不應將早期數據作為可靠證據。」 [17]
在此質疑基礎上，便有研究者試圖將氯胺酮類藥物的主觀體驗與藥物的實際作用分開。在還未發表就被前述 Science 新聞引用、討論的預印本研究中，斯坦福大學的研究人員招募瞭 40 名準備接受普通手術、患有輕至中度抑鬱癥的患者。在麻醉後，立即給予患者氯胺酮或安慰劑（生理鹽水），在接下來的 3 天裡評估抑鬱癥狀 [18]。
圖源：文獻 18
約 40% 的患者猜對瞭他們是使用瞭安慰劑或氯胺酮，與盲猜基本相當，以此表明實驗設計成功掩蓋瞭解離作用、實現瞭「雙盲」。結果顯示，兩組患者的抑鬱評分都下降瞭 15 分，兩組中約 40% 的患者在輸註 12 天後仍下降瞭 3 分以上，這意味著他們的抑鬱癥處於緩解期。
這樣的結果表明，要麼是麻醉本身，要麼是安慰劑效應緩解瞭抑鬱癥。然而，作者指出，這項研究中使用的麻醉劑量遠低於其他抗抑鬱研究中使用的麻醉劑量，研究可以據此得出結論，氯胺酮和麻醉本身都不能緩解抑鬱癥。
該研究的合著者斯坦福大學的麻醉師 Theresa Lii 認為，參與研究期間患者得到瞭精神科醫生的關註和一對一的互動，或許就是復雜、有序的治療程序本身，緩解瞭抑鬱癥。「僅僅通過參與這項試驗，參與者可能已經產生瞭期望，因此癥狀就好轉瞭。」 [3]
而反觀審批流程也並非無懈可擊，從該藥最初在美國 FDA 快速審批來看，獲批的證據門檻，確實比既往其他抗抑鬱藥有所降低。
該藥審批時共計提交瞭 5 項關於該藥物的 Ⅲ 期臨床結果：三項短期效果研究，一項持續性研究以及一項長期安全性研究。在短期效果研究中，僅有一項結果顯示陽性，此前的抗抑鬱藥物均在兩項陽性短期試驗的基礎上才得以獲批 [19]。
俄勒岡健康與科學大學 Erick Turner 是當時評估該藥物的 FDA 咨詢委員會成員，他認為：「通過的門檻是兩項充分且對照良好的試驗，而他們隻有一個。基於此，我會投反對票。」[19]
不過即使如此，2019 年 2 月，FDA 咨詢委員會以 14 票贊同，2 票反對的結果，建議批準該藥品。
另一方面，艾氯胺酮在審批中走瞭快速通道，這意味著它還沒有經過足夠長時間的風險評估。
美國精神病學協會在 The American Journal of Psychiatry 發佈國際專傢意見，指出美國 FDA 不良事件報告系統數據表明，艾氯胺酮明顯可能發生嚴重不良事件，包括解離、鎮靜、感覺醉酒、自殺意念和自殺。「在機遇和期望之餘，迫切需要澄清其長期療效，以及在安全性方面尚未解決的重大問題。」 [20]
中國藥監局：僅限醫療機構內使用
多年來在美國，使用氯胺酮類藥物治療難治性抑鬱已成為一門大生意。甚至有些診所在沒有配備精神科醫師或其他精神衛生專業人員的情況下，隻是通過在線學習就給患者進行靜脈輸液，單次輸液的費用為 400～1000 美元。
2017 年 4 月，Lancet Psychiatry 曾刊發英國牛津大學文章，呼籲針對氯胺酮更好地開展監管 [22]。
無論是艾氯胺酮還是氯胺酮，過量使用會均導致使用者出現幻聽幻象，甚至靈魂出竅的感覺，這也就是吸毒時所謂的「快感」，而成癮也不會缺席。
為此，FDA 在批準艾氯胺酮上市時特別強調，艾氯胺酮隻能通過風險評估和緩解策略的限制分配系統獲得，患者要在醫療保健提供者的監督下使用這一藥物，且不能帶回傢。艾氯胺酮的標簽中也包含一個黑框警告，警告患者使用後的風險。
艾氯胺酮國內上市後，5 月 22 日國傢藥監局發文規定：近期獲批上市的鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑，其進口、生產、經營和使用應當嚴格執行《藥品管理法》《麻醉藥品和精神藥品管理例》等法律法規規定的第一類精神藥品管理要求，根據藥品說明書僅限於醫療機構內使用。
圖源：國傢藥監局官網
「速效+鼻噴，這款藥的初衷應該也是希望能及時地拉回想自殺的患者，讓重癥的抑鬱癥患者能帶在身上，有自殺意念的時候及時使用。」杜萌不免惋惜的同時，又深知這樣美好的願望目前還很難在艾氯胺酮身上實現。
「太難控制濫用瞭，在院外我們無法控制患者使用的劑量和次數，甚至還可能被其他人使用。目前，在醫療機構內使用就是不二的選擇。」
耶魯大學的精神疾病專傢 Gerard Sanacora 曾參與該藥臨床試驗。他在接受 Nature 采訪時表示，艾氯胺酮不能被看成是下一個百憂解，短期內也不會成為治療抑鬱癥的第一選擇。不過 Sanacora 也認為，這款藥仍然有望幫助到嚴重抑鬱的患者。[22]
「這些人原本沒有希望，現在給瞭他們希望，單單這一點就是進步。」
致謝：本文經 浙江大學附屬第二醫院精神科副主任醫師 潘冰 專業審核
策劃：雲也 | 監制：gyouza
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