NEJM：23 年首次重大突破！腦瘤正式進入靶向治療時代 | ASCO 重磅

在中樞神經系統腫瘤中，神經膠質瘤占大多數。根據世界衛生組織（WHO）的分級，1 級和 2 級膠質瘤生長較為緩慢，被稱為 「 低級別膠質瘤 」；而 3、4 級膠質瘤的進展較為迅速，被稱為 「 高級別膠質瘤 」[1]。

在低級別彌漫性膠質瘤中，IDH1/2 突變較為常見，且這部分患者的預後相比 IDH 野生型明顯更佳。然而，新診斷的 IDH1/2 突變膠質瘤尚無可以治愈的治療方案。患者經過最大程度的安全切除手術後，進行放化療，或者經過觀察檢測後必要時進行放化療。

新診斷 IDH1/2 突變膠質瘤的診療路徑 [2]

然而，手術和術後放化療無法治愈低級別膠質瘤，並可能導致長期毒副反應。Vorasidenib 是一種口服 IDH1/2 雙重抑制劑，可透過血腦屏障。本次 2023 美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會全體大會上公佈瞭 INDIGO III 期臨床研究的重磅結果（摘要號：LBA1），該研究同步發表在 NEJM [3]。這是 23 年來低級別膠質瘤治療方面的首次重大進展，也意味著 IDH1/2 突變的低級別膠質瘤正式有瞭靶向治療藥物。

NEJM 截圖

23 年來首次重大突破，INDIGO 研究改寫低級別膠質瘤治療格局

INDIGO 研究是一項 III 期全球、雙盲、隨機對照臨床研究，探索 Vorasidenib（口服 IDH1/IDH2 抑制劑）vs 安慰劑治療 IDH1/IDH2 突變 2 級彌漫性膠質瘤的療效和安全性。

研究納入 ≥12 歲、不需要立即化療或放療的 IDH1/2 突變的 2 級少突神經膠質瘤和星形膠質細胞瘤（根據 2016 年 WHO 指南），集中確認 IDH1/2 狀態，既往僅接受手術，可評估的無強化疾病（≥1 個靶病灶 ≥1 cm×≥1 cm）。患者按 1:1 的比例隨機分至 Vorasidenib 組和安慰劑組，經過集中評估疾病進展的安慰劑組患者可以揭盲並交叉至 Vorasidenib 組治療。研究主要終點為盲態獨立評審委員會（BICR）評估的無進展生存期（PFS），次要關鍵終點為至下次幹預的時間（TTNI）。

截至 2022 年 9 月，共有 10 個國傢 77 個中心參與試驗。研究共納入 331 名患者，中位年齡為 40.4 歲（范圍，16-71 歲）。結果顯示，226 位患者仍在接受治療；Vorasidenib 組的中位 PFS 為 27.7 個月（95%CI 17.0 個月-NE），而安慰劑組的中位 PFS 為 11.1 個月（95%CI 11.0-13.7 個月），HR = 0.39（95%CI 0.27-0.56）。差異具有統計學意義。

Vorasidenib 組的中位 TTNI 未達到，安慰劑組的 TTNI 為 17.8 個月（95%CI 15.0-NE），HR = 0.26（95%CI 0.15-0.43）。值得註意的是，到 24 個月時，Vorasidenib 組不接受其他療法的患者比例為 83.4%，而安慰劑組為 27.0%。

在安全性方面，Vorasidenib 組發生 ≥3 級治療期間不良事件（TEAEs）發生率為 22.8%（安慰劑組為 13.5%），因 TEAE 導致的治療中斷發生率為 29.9%（安慰劑組 22.7%），因 TEAE 導致的減量發生率為 10.8%（安慰劑組 3.1%），因 TEAE 導致的停藥發生率為 3.6%（安慰劑組 1.2%）。

Vorasidenib 組對比安慰劑組的 AE 分別是谷丙轉氨酶升高（38.9% vs 14.7%）、新冠病毒感染（32.9% vs 28.8%）、疲勞（32.3% vs 31.9%）、天冬氨酸轉氨酶升高（28.7% vs 8.0%）、頭痛（26.9% vs 27.0%）、腹瀉（24.6% vs 16.6%）、惡心（21.6% vs 22.7%）。常見 3 級 AE（>5%）為谷丙轉氨酶升高（9.6% vs 0%）。

該研究證實，對於無需立即放化療的 IDH1/2 突變 2 級膠質瘤患者，Vorasidenib 可有效延長其 PFS 和 TTNI，延緩接受放化療的時間。

INDIGO 研究引領低級別膠質瘤進入靶向治療時代

INDIGO 研究是首個探索 2 級膠質瘤靶向治療的臨床試驗，將低級別膠質瘤帶入靶向治療時代。目前，Vorasidenib 在全球范圍內尚未獲批上市，期待其盡快給低級別膠質瘤患者帶來靶向治療選擇。

此外，今年 2 月，Nature Medicine 發表瞭一項 Vorasidenib 對比另一種 IDH1 抑制劑艾伏尼佈治療 IDH1 突變低級別膠質瘤的 1 期研究。在抗腫瘤活性、治療持續時間上，兩個藥顯示出相似的水平。安全性方面，兩種藥物耐受性良好，未發生治療相關的治療延遲 [4]。2020年JCO公佈瞭艾伏尼佈治療IDH1突變晚期膠質瘤的研究數據，在66例mIDH1晚期膠質瘤患者中，艾伏尼佈耐受性良好，未見劑量限制毒性報道，未達到最大耐受劑量 ^[5]。

隨著越來越多的IDH抑制劑湧現並取得瞭令人期待的積極研究結果，IDH 突變膠質瘤即將迎來全新的靶向時代。

延緩放化療時間，為患者帶來更好生命體驗

在全體大會上，Rimas V. Lukas 教授對 INDIGO 研究的意義以及未來膠質瘤的治療發表瞭看法。

目前，臨床對於低危的 2 級膠質瘤予以術後觀察處理，對於高危的 2 級膠質瘤予以放療+化療。RTOG 9802 研究顯示，對於高危 IDH1 突變的 2 級膠質瘤患者，放化療可帶來 PFS、OS 獲益 [6]。對於 IDH1/2 突變 2 級膠質瘤患者，目前整體生存預後較好，12 個月的 OS 率為 98% [7]。

但是，放療對正常腦組織的功能存在影響，對患者生存質量影響較大。因此，推遲放療，延緩認知功能衰退對患者意義重大。INDIGO 研究證實，IDH 抑制劑為這部分患者提供療效更好、損傷更小、生活質量更高的治療方案。

未來，對於 IDH 抑制劑耐藥機制、其他有效的分子亞型以及聯合治療方案均是未來發展方向。

參考文獻：

[1] Louis DN, Perry A, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23（8）:1231.

[2] Figure modified from：Weller M et al. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:170-86.

[3] Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2304194. doi:10.1056/NEJMoa2304194.

[4] Mellinghoff IK, et al. Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. Nat Med. 2023 Mar;29(3):615-622.

[5] Mellinghoff IK, et al. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1-Mutated Advanced Glioma. J Clin Oncol. 2020 Oct 10;38(29):3398-3406.

[6] Buckner JC, et al. NEJM. 2016;374（14）:1344-1355.

[7] Ostrom QT, et al. Neuro Oncol. 2023;25（4）:799-807.

作者：sweet；編輯：Huan

排版：樂樂