郭軍教授：黏膜黑色素瘤輔助治療在免疫治療時代的終極策略

本次美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，北京大學腫瘤醫院郭軍教授在口頭摘要專場（Oral Abstract Session）上報告瞭「替莫唑胺聯合順鉑對比特瑞普利單抗（抗 PD-1）用於已切除黏膜黑色素瘤的輔助治療（Temozolomide plus Cisplatin versus Toripalimab (anti-PD-1) as adjuvant therapy in resectedmucosal melanoma）」的研究結果（摘要號：9508）[1]。丁香園腫瘤時間「2023 ASCO 中國之聲」欄目特邀郭軍教授就研究成果進行精彩解讀。

郭軍教授在 ASCO 口頭匯報現場

直面國際標準，探索 「 亞洲特色 」 治療方案

歐美黑色素瘤與亞洲黑色素瘤存在很大差異，主要在於亞型不同。在亞洲黑色素瘤患者中，75% 屬於肢端黑色素瘤（占 50% 以上）和黏膜黑色素瘤（約 25%），而這兩種類型在歐美黑色素瘤中占比還不到 5%。歐美黑色素瘤多分佈於非四肢末端的皮膚淺表部位（稱為皮膚型），通常來說，皮膚黑色瘤的免疫治療效果較好。

基因組學分析發現，皮膚黑色素瘤的腫瘤突變負荷（TMB）高於肢端和黏膜黑色素瘤，同時，從基因表型上來看，亞洲黑色素瘤患者免疫浸潤型少，耗竭型多。因此，亞洲黑色素瘤患者對免疫治療單藥的反應並不理想，中國及亞洲部分國傢和地區黑色素瘤的預後也顯著低於歐美人群。

因此，郭軍教授團隊聚焦於亞洲黑色素瘤患者的優勢亞型，對粘膜黑色素瘤的治療進行瞭逐步探索，本次 ASCO 大會上報告的研究聚焦於輔助治療。此前，一項 II 期研究表明，與高劑量幹擾素 A -2b (HDI) 相比，化療 (替莫唑胺+順鉑) 作為輔助治療在切除的粘膜黑色素瘤 (MM) 中表現出更好的無復發生存期（RFS），並在隨後的 III 期隨機研究中得到證實。PD-1 抑制劑在 MM 中表現出與 HDI 相似的 RFS 和更有利的安全性。目前還沒有比較化療與 PD-1 抑制劑作為輔助治療方案在 MM 切除術中的臨床研究報道。

郭軍教授談道：「 近年來隨著免疫治療的不斷發展，PD-1 抑制劑已經寫入瞭歐美國傢黑色素瘤輔助治療的標準方案，然而由於亞洲黑色素瘤與歐美存在的極大差異，歐美標準在亞洲是否適用？化療的地位是否會被 PD-1 抑制劑顛覆？這些問題尚且沒有研究能夠解答，因此我們團隊牽頭開展瞭這個替莫唑胺聯合順鉑對比 PD-1 抑制劑輔助治療黏膜黑色素瘤的研究。」

中國黑色素瘤輔助治療，化療仍據 「 一席之地 」

回顧性納入於 2013 年至 2019 年接受輔助治療的可切除黏膜黑色素瘤患者，均為接受化療（替莫唑胺 200 mg/m2/天，第 1 至 5 天口服；順鉑 75 mg/m2，第 1-3 天靜脈註射；每 3 周一周期，共 6 個周期）或特瑞普利單抗（3 mg/kg，每 2 周靜脈輸註）。

兩組患者通過人口統計學和臨床特征，經傾向評分匹配（PSM）以 1:1 進行匹配，以減少偏差。PSM 後，比較兩組的療效，並根據基線特征進行亞組分析。研究終點為 RFS 期、無遠處轉移生存（DMFS）期和總生存（OS）期。

圖 1 研究設計

中位隨訪 52.6 個月（95%CI 44.6-60.6 個月）時，與接受特瑞普利單抗治療的患者相比，接受化療的患者的中位 RFS（28.2 個月 vs12.0 個月；HR = 0.64，95%CI 0.42-0.98；P = 0.04）、DMFS（42.0 個月 vs19.0 個月，HR = 0.58，95%CI 0.36-0.92；P = 0.02）和 OS（93.4 個月 vs39.3 個月；HR = 0.56，95%CI；0.33-0.94；P = 0.03）都顯著更長。

圖 2 RFS 結果

圖 3 DMFS 結果

圖 4 OS 結果

郭軍教授團隊還對不同亞組進行瞭分析，「 對於 PD-L1 表達陽性的患者來說，PD-1 抑制劑與化療的療效差距並不是很大，但在 PD-L1 表達陰性的患者中，化療的療效優勢則十分明顯，因此 PD-L1 表達陰性的患者來說化療仍是最佳選擇。同時，中國人群中 PD-L1 表達陽性的比例較低，因此，在中國臨床實踐中化療仍是黏膜黑色素瘤輔助治療中的 『 不二選擇 』。」 郭軍教授談道。此外，化療組 RFS 特別是在非頭部和非頸部，淋巴結轉移 (+) 和 NLR≤3 組中，較免疫治療組的優勢更為顯著。

本研究證實對於黏膜型黑色素瘤這一特殊亞型，化療依然是輔助治療的金標準，這與皮膚型黑色素瘤以 PD-1 抑制劑為標準輔助治療存在較大差異。對於黏膜型黑色素瘤患者而言，治療策略的改變也為爭取更大程度的獲益帶來新的希望。未來，也需要進行化療與免疫治療頭對頭隨機臨床試驗來進一步驗證。本研究為瞭一致性，免疫治療組僅納入瞭接受特瑞普利單抗治療的患者，未來研究應當納入接受不同種類 PD-1 抑制劑輔助治療的患者。

參考文獻：

[1]J Guo,et al.Temozolomide plus Cisplatin versus Toripalimab (anti-PD-1) as adjuvant therapy in resectedmucosal melanoma.2023 ASCO, abstract 9508#.

作者：EMT；本文審核：郭軍教授；

排版：樂樂；編輯：Huan；