徐瑞華教授：改變晚期胃癌治療標準，Claudin 18.2 單抗登上 ASCO

在我國，胃癌的發病率、死亡率均位居惡性腫瘤的第三。2020 年，中國約有 37 萬人因胃癌死亡 ^[1]。然而，胃癌是一種高度異質性的惡性腫瘤，傳統療法對胃癌治療效果不佳，精準治療或許可以成為改善晚期胃癌患者生存預後的破局之法。

靶向治療是胃癌綜合治療格局的重要組成部分。近年來，胃癌靶向治療的臨床研究眾多，但目前的進入臨床的僅有 HER2 藥物曲妥珠單抗和抗血管生成藥物阿帕替尼，期待更多新療法給胃癌患者帶來新的希望。Claudin 18.2 作為一種在胃癌細胞中高表達的治療靶點，屢屢在各大學術會議上被提及。Claudin 18.2 的靶向治療藥物研究進展如何？還有多久可以進入臨床，造福患者？

2023 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會在美國芝加哥召開。中山大學腫瘤防治中心的徐瑞華教授在會上進行以 「III 期 Glow 研究主要結果更新：Zolbetuximab 聯合 Capox 一線治療 Claudin 18.2 高表達/HER 陰性的局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌 Updates on Abstract 405736: Zolbetuximab + Capox in 1L Claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− Locally Advanced (LA) or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (mG/GEJ) Adenocarcinoma: Primary Phase 3 Results from Glow.」 為題的報告。丁香園腫瘤時間「2023 ASCO 中國之聲」欄目邀請徐瑞華教授就該研究的主要結果進行解讀。

徐瑞華教授在 ASCO 口頭匯報現場

GLOW 研究 III 期結果發佈，

或成晚期胃癌新標準方案

GLOW 是全球多中心臨床研究，共 18 個國傢、地區，166 傢醫院參加。該研究探索瞭 Zolbetuximab + CAPOX 一線治療在 CLDN18.2+/HER2-局部晚期或轉移性胃或胃食管交界處腺癌患者中的療效和安全性 ^[2]。

研究納入初治 Claudin 18.2 陽性/HER2 陰性局部晚期不可切除或轉移性胃/胃食管結合部腺癌患者，ECOG OS 0-1。按照 1:1 的比例隨機分配至 Zolbetuximab+CAPOX 組（254 例）或安慰劑+CAPOX 組（253 例），經 8 周期治療後，患者繼續使用 Zolbetuximab+卡培他濱或安慰劑+卡培他濱治療。主要研究終點為基於RECIST v1.1無進展生存期（PFS），關鍵次要終點為總生存期（OS），其他次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）和安全性等。

圖 1. GLOW 研究設計

結果發現，Zolbetuximab 聯合 CAPOX 組對比安慰劑+CAPOX 組的 mPFS 為 8.21 個月 vs 6.80 個月，Zolbetuximab 聯合 CAPOX 降低疾病進展或死亡風險 31.3%（HR = 0.687；P = 0.0007）。

圖 2 GLOW 研究 PFS 數據

Zolbetuximab 聯合 CAPOX 組和安慰劑組的 mOS 分別為 14.39 個月 vs 12.16 個月（HR = 0.771；P = 0.0118）。

圖 3 GLOW 研究 OS 數據

此外，在可測量病灶中，Zolbetuximab 聯合 CAPOX 和安慰劑組的客觀緩解率（ORR）分別為 53.8% vs 48.8%。

表 1 GLOW 研究的 ORR 數據

在安全性方面，兩組治療期間嚴重不良事件（TEAT）發生率相似，Zolbetuximab 聯合 CAPOX 組與安慰劑組分別為 47.2% vs 49.8%。Zolbetuximab 聯合 CAPOX 組最常見的不良事件是惡心、嘔吐和食欲下降。

表 2 所有治療患者不良事件

徐瑞華教授表示，本研究入組的患者均為 Claudin 18.2 陽性，即病理診斷中 70% 癌細胞可觀察到 Claudin 18.2 陽性。這一人群在晚期胃癌中大約占瞭 38%-43%。GLOW 研究的陽性結果意味著，Claudin 18.2 陽性的胃癌患者迎來瞭新的標準治療方案 —— 單克隆抗體聯合化療。由於該研究是全球多中心臨床研究，必然也能在全球晚期胃癌的標準治療有一席之地。

具成藥潛力的胃癌治療靶點

——Claudin 18.2

腫瘤分子靶向治療是以腫瘤細胞的標志性分子為靶點，通過有效的阻斷劑，幹預細胞發生癌變的環節 ^[3]。

理想的腫瘤分子靶向治療的靶點應具有以下特征 ^[4]：

① 是對惡性表型非常關鍵的大分子；

② 在重要的器官和組織中無明顯表達；

③ 具有生物相關性；

④ 能在臨床標本中重復檢測；

⑤ 與臨床結果具有明顯的相關性，當這些靶點受到幹預或抑制時，表達這類靶點的腫瘤患者絕大部分能取得有意義的臨床效果，而不表達此類靶點的患者則基本無效。

Claudin18.2 是較具臨床應用前景的靶點。一方面，Claudin 18.2 在消化系統腫瘤，尤其是胃癌、胰腺癌、膽道系統腫瘤以及部分結直腸癌中高表達，有較為廣泛的獲益人群。

另一方面，在正常生理狀態下，Claudin 18.2 僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，而其他健康組織均無表達。

目前，各大藥企均佈局研發針對 Claudin 18.2 靶點的新藥。Zolbetuximab 是靶向 Claudin 18.2 的同類首創（first-in-class）單克隆抗體[2]，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC）起到抗腫瘤效果。此外，由於claudin18.2的高度特異性有助於T細胞識別腫瘤，因此也有很大潛力被用於嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）。

圖 4. Zolbetuximab 作用機制

徐瑞華教授表示，GLOW 研究的成功為 Claudin 18.2 靶點新藥研發打開瞭一扇大門，證明靶向 Claudin 18.2 的治療是可行的。而 first-in-calss 新藥 Zolbetuximab 的藥物結構和作用機制也會為後續的新藥研發提供啟示和借鑒樣本。

GLOW研究中亞洲患者占比較大，且PFS和OS亞組分析均顯示亞洲亞組接受Zolbetuximab+CAPOX治療的獲益尤為顯著。隨著 GLOW 研究的成功，相信 Zolbetuximab 會在世界各個國傢地區獲批上市，進入指南。Zolbetuximab 的獲益人群篩選、聯合治療方案也是將是未來探索方向。

作者：sweet；編輯：Huan