NEJM 發表中國研究，這個古老的傳染病有瞭中國方案

麻風是一種由麻風桿菌引起的慢性傳染病，其晚期患者會出現面部、四肢畸形，因而常被污名化。隨著利福平等藥物的使用以及隔離救治政策的實施，麻風在我國已經幾近絕跡，每年僅有數百例新發病例。

《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）近日發表的中國醫學科學院皮膚病醫院團隊領銜的麻風預防研究，再次將這一古老疾病呈現在公眾眼前。該項研究證實，單劑量利福噴丁對麻風傢內接觸者（即與麻風患者長期居住在同一所房子裡的人）可產生顯著保護作用，且比世界衛生組織推薦的利福平預防效力持續時間翻倍。

NEJM 同期配發的社論指出該研究「有可能使麻風預防工作發生重大轉變」「具有全球意義」。

麻風暴露後預防向前邁進一步

A New Step in Postexposure Prophylaxis for Leprosy

Scollard DM

N Engl J Med 2023;388:1904-1905

根據世界衛生組織（WHO）1982 年提出的建議，麻風分枝桿菌感染可通過氨苯砜、利福平和氯法齊明（聯合化療）聯合用藥治愈。聯合化療方案最初使全球麻風分枝桿菌感染率快速下降，眾多之前治愈患者信息已從各國麻風登記系統刪除。

在這一成果鼓舞下，WHO 於 1990～2000 年協調全球各國共同努力，目標是在治愈新發病例將阻斷麻風傳播這一前提假設下，通過聯合化療消滅作為公共衛生問題的麻風。開始時，該項目看似很有前景。但 2000 年後，麻風病例的下降趨勢停滯不前，新發病例數和患病率保持穩定、不再下降。麻風控制項目舉步維艱，監測工作困難重重。國傢和國際麻風會議的領導人和與會者公開表示，對於應如何進一步減少新發病例數量憂心忡忡。

利福平是麻風聯合化療方案中殺菌能力最強的藥物。它可以有效發揮暴露後預防作用嗎？一項隨機對照試驗將麻風患者的接觸者分成兩組，分別應用單劑量利福平和安慰劑進行暴露後預防。試驗結果顯示，在用藥後 2 年內，單劑量利福平總體保護效力為 57%。

然而，這項試驗也揭示瞭應用利福平進行暴露後預防的兩個嚴重缺陷。使用利福平後，獲益最小的人群是最高危參與者，即麻風患者傢內接觸者，而主要獲益人群是鄰居和社會接觸者。此外，2 年之後，利福平組新發病例百分比與安慰劑組相同。盡管存在這些和其他問題，但其總體結果仍充滿前景，這促使 WHO 於 2018 年建議全球各國將單劑量利福平用於麻風暴露後預防。

現在，密切接觸者的麻風預防可能有瞭新方案。在本期《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）中，王樂博士及其同事報告瞭一項大規模隨機對照試驗的結果，該試驗將麻風傢內接觸者分成三組，分別接受單劑量 600 mg 利福噴丁或利福平或者不采取預防措施（對照組）。在傢內接觸者中，與對照組相比，單劑量 600 mg 利福噴丁產生瞭顯著保護作用。利福噴丁組病例也少於利福平組，但兩組差異不顯著。

圖 1. 傢內接觸者麻風累積發病率的 Kaplan-Meier 分析

為密切接觸者提供保護有可能使麻風預防工作發生重大轉變，該試驗之所以重要還有另外兩個原因。利福噴丁益處見於整個 4 年隨訪期間，與利福平效力持續時間相比翻倍。此外，該試驗是在麻風分枝桿菌流行水平較低地區開展，而不像既往利福平暴露後預防試驗那樣在流行水平較高地區開展。在流行水平較低地區有效的暴露後預防措施具有全球意義。

整整 150 年前，阿莫爾·漢森（Armauer Hansen ）發現瞭麻風分枝桿菌，比羅伯特·科赫（Robert Koch）發現結核分枝桿菌還要早很多年。但麻風治療卻是追隨結核病治療方案，主要原因是結核分枝桿菌可培養，而麻風分枝桿菌不可培養，而麻風分枝桿菌感染的預防方案正在走過與治療相同的道路。

利福噴丁已成為抗結核治療和預防方案中的常用藥物，但尚未用於治療麻風。在小鼠足墊內接種麻風分枝桿菌的實驗表明，利福噴丁具有高度殺菌活性。之後，分子水平生存力檢測證實並擴展瞭這一發現。在直接比較中，利福噴丁對麻風分枝桿菌的殺菌效力顯著超過利福平。

研發出更有效的預防方案之後，除傢內接觸者，還有哪些人群應采用該方案？通過識別社會接觸者並提供利福噴丁進行暴露後預防，可以經驗性地確定對於社會接觸者，該藥物保護作用持續時間是否超過利福平。然而，選擇性應用暴露後預防更為可取，因為提醒社會接觸者和鄰居在他們附近有麻風病例可能引發保密、污名和歧視等方面的問題。廣泛用藥可能導致許多人接受不必要的治療，也可能引起耐藥性。

如果有可用於廣泛群體或學校衛生工作的靈敏且特異性篩查方法，選擇性應用暴露後預防將成為可能。麻風潛伏期可能長達數年，但目前尚無針對麻風分枝桿菌潛伏或亞臨床感染的檢測方法，不過最近的多種生物標志物檢測法展現出良好前景。在沒有檢測法和進一步研究的情況下，「潛伏」和「亞臨床」在麻風分枝桿菌感染領域仍然僅停留在理論概念階段。

我們已經發現與麻風分枝桿菌易感性或抵抗性相關的基因，所以理論上可以識別遺傳易感者，並采取暴露後預防措施。然而，目前尚無針對麻風易感性的基因篩查方法。

王樂博士及其同事的觀察結果表明，我們有可能實現針對傢內接觸者的暴露後預防。因此，在規劃未來的麻風暴露後預防試驗時，應考慮利福噴丁；設計新的聯合化療方案時，可能也應考慮利福噴丁。利福平用於暴露後預防的最新經驗在統籌安排和實施方面給瞭我們許多啟示，為應用其他預防藥物鋪平瞭道路。需要做的工作還有很多，但關於利福噴丁的這些新發現為實施麻風暴露後預防提供瞭新動力。

單劑量利福噴丁用於麻風傢內接觸者的預防

Single-Dose Rifapentine in Household Contacts of Patients with Leprosy

摘 要

背景

之前的研究提示，在麻風的密切接觸者中，單劑量利福平有保護作用，可預防麻風。在麻風小鼠模型中，利福噴丁對麻風分枝桿菌的殺菌活性超過利福平，但目前缺乏關於其預防麻風的有效性數據。

方法

我們開展瞭一項整群隨機對照試驗，研究單劑量利福噴丁對麻風傢內接觸者的是否有預防作用。整群（中國西南地區的縣或區）被分配到以下三個試驗組之一：單劑量利福噴丁、單劑量利福平或對照（無幹預）。主要結局是傢內接觸者中麻風的 4 年累積發病率。

結果

共 207 個群（包括 7450 名傢內接觸者）被隨機分組；68 個群（2331 名傢內接觸者）被分配到利福噴丁組，71 個群（2760 名）被分配到利福平組，68 個群（2359 名）被分配到對照組。4 年隨訪期間共有 24 例麻風新發病例，在利福噴丁組（2 例）、利福平組（9 例）和未幹預組（13 例）中，累積發病率分別為 0.09%（95% 置信區間[CI]，0.02～0.34）、0.33%（95% CI，0.17～0.63）和 0.55%（95% CI，0.32～0.95）。在意向性治療分析中，利福噴丁組的累積發病率比對照組低 84%（累積發病率比，0.16；經多重校正的 95% CI，0.03～0.87；P=0.02）；利福平組和對照組的累積發病率無顯著差異（累積發病率比，0.59；經多重校正的 95% CI，0.22～1.57；P=0.23）。在符合方案分析中，在利福噴丁組、利福平組和無幹預組中，累積發病率分別為 0.05%、0.19% 和 0.63%。未觀察到嚴重不良事件。

結論

在接受單劑量利福噴丁治療的傢內接觸者中，4 年期間的麻風發病率低於未接受幹預的傢內接觸者。（由中國國傢衛生健康委員會和中國醫學科學院資助；中國臨床試驗註冊中心註冊號為 ChiCTR-IPR-15007075）。