本文作者：陳焰汐、z_popeye
近日，據 Science 特刊報道，一份長達 113 頁的舉報信點名著名神經科學傢 Berislav Zlokovic，質疑其學術造假。
圖源：Science
舉報資料涵蓋瞭 Berislav Zlokovic 的 37 篇研究，其中包括 2 項新藥的臨床試驗數據，發表時間橫跨 1997～2023 年，總被引量已超過 10000 次。
作為神經科學多個領域的領軍人物，Zlokovic 的學術造假如果是真，可能將對該領域全球 20 年來的研究帶來顛覆性改變，更有數億投資經費或將打瞭水漂。
37 篇論文疑造假，總引量超過 10000 次
此次身陷造假風波的 Berislav Zlokovic 是南加州大學凱克醫學中心教授，同時也是，南加州大學 Zilkha 神經遺傳學研究所所長及生理學和神經科學系主任。
圖源：南加州大學凱克醫學中心截圖
Zlokovic 開創瞭周細胞研究的先河。周細胞（pericyte）又稱外被細胞，有助於維持大腦的穩態和止血功能，並維持血腦屏障。近年研究證實，中樞神經系統中缺乏周細胞可以導致血腦屏障的破壞。
同時，Zlokovic 還是血腦屏障研究領域的奠基者。他率先確定瞭穿過血腦屏障的 β-淀粉樣蛋白的錯誤清除導致阿爾茨海默病相關認知能力下降的分子機制，並因此成就於 2009 年獲得美國神經病學學會的波塔姆金獎。
有專業期刊發表分析，認為 Zlokovic 主導瞭血腦屏障在輕度認知障礙（癡呆癥的早期癥狀）領域的相關研究。進一步數據顯示，幾十年來，他在血腦屏障和周細胞對卒中或阿爾茨海默病的影響的研究領域，引用量在全球范圍也稱得上遙遙領先。
Zlokovic 在不同子領域的研究情況（圖源：Science）
然而，早在 2017 年，學術界就開始出現對 Zlokovic 研究的質疑聲。
如在 2004 年的一篇 Nature Medicine 論文中，Zlokovic 得出結論，活化蛋白 C (APC) 是潛在卒中藥物的基礎，可大幅減少小鼠血管和神經元的損傷。但有質疑認為，該論文中一張顯示瞭綠色神經元和紅色血管橫截面的圖片，元素相似度極高，疑似捏造。
綠色為神經元，紅色為血管橫截面（圖源：Science）
另外一篇發表於 2009 年的論文，其中插圖被認為與 2004 年一篇論文的插圖高度相似，隻是在原來版本的基礎上遮蓋瞭部分細胞，而增強後的圖像似乎也證實瞭這一點。
左圖：2004 年論文插圖；中間圖：2009 年論文插圖；右邊圖：增強後的 2009 年論文插圖（圖源：Science）
不僅如此，這份長達 113 頁的舉報資料共涉及 Zlokovic 的 37 篇論文，總被引量已經超過上萬次。
目前，Zlokovic 領導的南加州大學 Zilkha 研究所下設 30 多個實驗室，2022 年的資助額度超過 3900 萬美元（約合人民幣 2.8 億元），Zlokovic 個人所獲得的美國國立衛生研究院 NIH 撥款總額也達到瞭 9300 萬美元（約合人民幣 6.7 億元）。
這些造假質疑一旦坐實，可能將對整個領域的基礎研究帶來顛覆性的改變。
明星藥數據有問題？NIH 剛撥款 2 個億
除瞭基礎研究，Zlokovic 此次受到的質疑還涉及一款正在臨床試驗階段的明星藥物——3K3A-APC。
臨床上，對於缺血性卒中患者，常使用藥物溶栓或機械取栓來打通被堵塞的腦血管，然而，由於缺血過程會誘發神經細胞壞死、神經細胞凋亡、炎癥反應激活和腦水腫等一系列病理現象，患者可能會出現「再灌註綜合征」，預後不良。
早期研究證實，人體自身合成的活化蛋白 C（APC）具有強效抗炎、細胞保護和凝血調節的作用，可用於治療膿毒癥等一系列炎癥反應和細胞功能紊亂介導的疾病。Zlokovic 也在此前研究中觀察到瞭 APC 的抗炎和神經保護潛力。
在此基礎上，Zlokovic 與合作者 John Griffin 進一步將 APC 的第 191～193 位三個賴氨酸替換為丙氨酸，降低抗凝活性的同時保留瞭抗炎和神經保護作用，從而得到瞭 3K3A-APC。隨後，3K3A-APC 迅速成為瞭卒中領域的明星藥，還獲得瞭 FDA 的「快速通道」資格，並有望獲得「加速批準和優先審查」資格。
值得一提的是，Zlokovic 也是 3K3A-APC 研發藥企 ZZ Biotech 的聯合創始人之一。
3K3A-APC 的 II 期臨床研究截圖
3K3A-APC 的 II 期臨床研究招募瞭 110 名患有中重度缺血性卒中、已經接受瞭至少一種再灌註治療的患者，按 3:2 的比例分入 3K3A-APC 組和安慰劑組。研究結果認為，3K3A-APC 在高達 540μg/kg 的劑量下安全性良好，不良反應特征和安慰劑沒有顯著差別。
根據這項研究的結果，Zlokovic 開始將 3K3A-APC 推進關鍵臨床研究階段。計劃招募 1400 名急性缺血性卒中患者，評估 3K3A-APC 配合再灌註治療的效果，並且拿到瞭 NIH 高達 3000 萬美元（約合人民幣 2 億元）的巨額資助。
然而，此次舉報內容對 3K3A-APC 的研究數據提出強烈質疑。
其一，根據 II 期臨床研究結果，3K3A-APC 並沒有改善患者的神經功能結局，也沒能減輕再灌註治療後的顱內出血量。
其二，3K3A-APC 給藥組出現瞭死亡率不平衡的現象：在發病後 7 天內，3K3A-APC 給藥組有 6 例死亡，而安慰劑組僅有 1 例。根據目前公開的資料，有學者向 Science 分析認為，3K3A-APC 組的不利結果有可能來源於藥物導致的腦水腫。
其三，安慰劑組患者從發病到接受溶栓治療的平均時間，比 3K3A-APC 組足足晚瞭 2 個小時，部分被納入最終分析的安慰劑組患者，其接受溶栓治療的時間甚至已經超出瞭美國卒中學會制定發病後治療時間窗 4.5 小時。這種溶栓治療時間的延誤，很有可能讓結果更有利於 3K3A-APC。
針對第三點質疑，III 期臨床研究的主導者 Patrick Lyden 向 Science 提供瞭另一份數據。在這份新的數據中，II 期研究接受溶栓治療的患者中，安慰劑組並沒有比 3K3A-APC 組延遲；但是，在接受單純機械取栓治療的患者裡，安慰劑組卻相比 3K3A-APC 組平均等待治療時間多出 2 小時以上。
不僅如此，安慰劑組部分患者從發病到接受機械取栓治療的時間已經超出瞭研究納入標準的規定時間，但這些患者還是被納入瞭最終分析。
很顯然，無論是哪份試驗數據都讓研究結果更有利於 3K3A-APC，而倘若 Lyden 提供的數據才是真正的原始數據，那已正式發表的研究數據又是從何而來呢？
臨床試驗緊急叫停，全球 20 年研究白費？
據 Science 報道，南加州大學發言人表示將針對舉報的內容進行認真審查，並將「嚴肅對待任何有關學術誠信的指控」。Zlokovic 本人暫時未對這些質疑做出直接回應，通過律師表示將全力配合校方的調查。
Science 匿名采訪瞭 4 名曾在 Zlokovic 實驗室工作的成員，他們描述，Zlokovic 存在迫使研究人員調整數據的情況。
當實驗數據不符合預期時，Zlokovic 經常嚴厲地批評研究人員。前實驗室成員們表示：「如果你不同意他的觀點，可能會失去論文或項目的主要作者身份。」「如果數據看起來和預期不符，我們甚至不敢把它帶到會議上。」
還有人表示，Zlokovic 有時甚至會在實驗完成並公佈結果後，要求研究者按照發表結果，修改電腦上的原始數據。
圖源：南加州大學
Zlokovic 的這些基礎研究論文一定程度上引領瞭近年來多個神經學子領域的研究方向，包括血腦屏障與阿爾茨海默病、卒中等。NIH 對血腦屏障和阿爾茨海默病研究的資助從 2006 年的 1300 萬美元（約合人民幣 9000 萬元）猛增到去年的 2.41 億美元（約合人民幣 17 億元）。舉報文件涉及到的文章，與 30 傢公司/機構的 49 利專項有關……
另一名與 Zlokovic 有著密切合作的學者回應瞭質疑。在此次舉報事件中，這名學者與 Zlokovic 合著的 11 篇論文被涉及，其中部分論文發表於 20 多年前。但他認為，沒有任何證據表明目前有關 3K3A-APC 的基礎知識存在重大缺陷，並表示他堅持有關 APC 的「基本主要結論」。
目前，NIH 已經叫停瞭 3K3A-APC 的 III 期臨床試驗。Zlokovic 的造假行為是否屬實？有多少巨額投資打瞭水漂？全球又將有多少研究者的心血白費？這些問題，還需要最終的官方調查結果來回答。（策劃：z_popeye｜監制：gyouza、carollero）
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