張劍教授：可透腦口服 SERD 挑戰 ER+/HER2-晚期乳腺癌內分泌治療困境｜SABCS 2023

國際乳腺癌領域著名學術盛會第 46 屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）於當地時間 12 月 5 日至 9 日在美國得克薩斯州聖安東尼奧舉行。復旦大學附屬腫瘤醫院吳炅教授、張劍教授團隊牽頭的一項新型選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的 I 期臨床研究報告入選 SABCS 焦點壁報（Poster Spotlight Session），並於當地時間 12 月 7 日在大會上由張劍教授進行瞭口頭匯報。SIM0270 為先聲明再原研的新型可透腦 SERD，在首次人體 I 期臨床中對經多線治療失敗的晚期或轉移性 ER+/HER2-患者展現出良好的耐受性和抗腫瘤活性。

研究背景

雌激素受體陽性（ER+）/人表皮生長因子受體 2（HER2-）是乳腺癌中最常見的亞型，主要治療手段為內分泌治療。然而，依然有大量患者在治療後耐藥，面臨復發、轉移、生存期縮短的困境。SIM0270 是一種可穿透血腦屏障、高效的口服雌激素受體降解劑（SERD），在包括顱內異種移植瘤等多種臨床前模型中展示瞭 ER 降解和強大的抗腫瘤活性，有望為患者提供更有效、耐受性更好，且可針對乳腺癌腦轉移的新選擇。

研究設計

這項進行中的 1 期臨床研究評估 SIM0270 單藥和/或與哌柏西利或依維莫司聯合用於 HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者中的安全性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。Ia 期為 SIM0270 單藥劑量探索階段，遞增階段采用 BOIN 設計進行劑量升降決策，觀察瞭 10 mg～300 mg 劑量范圍的劑量限制性毒性（DLT），隨後基於前期數據，選擇瞭 60 mg 和 120 mg 進行劑量優化擴展，為進一步選擇二期推薦劑量（RP2D）提供依據。

圖 1：研究設計

研究結果

截至 2023 年 8 月 28 日，共有 57 例女性患者接受瞭 SIM0270 不同劑量下的單藥治療，入組的患者中絕大多數晚期階段接受過瞭多線內分泌治療和化療。72% 的患者存在內臟轉移，16% 的患者伴有腦轉移，有 23% 的患者基線時測到 ESR1 突變。

安全性方面：大多數不良事件（AE）為 1-2 級，其中最常見的 AE 為竇性心動過緩，絕大多數為無癥狀的 1 級，不需要劑量調整和特殊處理。有 4 例患者觀察到瞭劑量限制性毒性（DLT）事件，最大耐受劑量（MTD）確定為每日 200 mg。整體耐受性良好，僅有 2 名患者因為治療相關 AE 停止治療。

療效方面：在 50 名療效可評估患者中，在不同劑量上觀察到 4 例確認的 PR，其中 2 例伴有 ESR1 突變，ORR 為 8%。在 40 例臨床獲益率（CBR）可評估人群中，CBR 率為 25%。值得註意的是，在 7 例伴有腦轉移的患者中，沒有患者因為腦部病灶進展而停藥。

圖 2：患者總體療效評估情況

研究結論

SIM0270 表現出瞭良好的安全性，在既往接受過多線治療的 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，所有劑量水平均顯示瞭抗腫瘤活性。基於前期數據，選擇瞭 60 mg 作為 RP2D 進一步入組以確認療效和安全性。SIM0270 聯合哌柏西利和依維莫司的隊列正在入組中。未來期待有更多數據進行分享。

編輯：lsh；審核：張劍教授