從藥學角度，看 SGLT2i 因何能跨界糖心腎，實現三位一體綜合管理

2023 年 10 月，美國心臟協會（AHA）發表瞭主席建議（presidential advisory），提出瞭心血管-腎臟-代謝綜合征（Cardiovascular-kidney-metabolic syndrome，CKM）的概念，指出肥胖、糖尿病、慢性腎臟疾病和心血管疾病（包括心力衰竭、心房顫動、冠心病、腦卒中和外周動脈疾病）之間存在病理生理相互作用，幾種疾病應該視為關聯密切綜合癥進行共同管理[1]。據流行病學調查顯示[2]：目前我國的糖尿病患病率為 11.2%，患者數量位居全球首位，其中 90% 為 2 型糖尿病（T2DM）[2]。目前尚缺乏我國糖尿病人群終末期腎病（ESRD）患病率及發病率的流行病學調查資料，此前有薈萃分析顯示，我國 T2DM 患者中 糖尿病腎病（DKD）的患病率為 21.8%[3]。約 17.3% 的 T2DM 患者患者合並心衰[4]。開展「糖心腎」三位一體管理刻不容緩。新型藥物鈉葡萄糖共轉運蛋白 2 抑制劑（SGLT2i），能夠通過多重機制保護心腎，實現「糖心腎」綜合管理[5,6]，已經得到瞭國內外指南一致推薦。

特此，本文從藥學視角解析瞭 SGLT2i 的糖心腎獲益的藥理學機制，還有多款 SGLT2i 的藥效學差異解讀。一起來看看吧。

從藥理學機制

看 SGLT-2i 因何實現糖心腎共護的

在降糖方面。SGLT2i 能夠靶向腎臟鈉－葡萄糖共轉運蛋白（SGLT），抑制近端小管約 90%～97% 的葡萄糖的重吸收，影響葡萄糖閾值，促進尿糖排泄，在不依賴於胰島素及 β 細胞的前提下達到降糖目的[7,8]。

在心臟保護方面。SGLT2i 可以通過心肌細胞鈣處理、增強心肌能量、誘導自噬和減少心外膜脂肪[9]，直接作用於心臟、內皮細胞和血管平滑肌細胞，發揮抗纖維化和抗炎作用[10]，以及通過滲透性利尿、增加尿鈉排泄，血管內容量及血壓降低，進而降低心臟前後負荷[11]等多種方式，實現心臟保護。

在腎臟保護方面。初始研究發現 SGLT2i 可阻斷糖尿病患者葡萄糖/鈉離子在近端小管重吸收，恢復被抑制的管－球反饋，緩解腎小球囊內壓升高和高濾過狀態，減少腎素釋放，也可調節腎小球動脈血管收縮，改善腎小球內高壓，從而發揮腎臟保護作用[12,13]。隨後抗炎、抗纖維化和通過激活 SIRT1 / AMPK 信號通路，促進受損細胞器的自噬、對缺氧誘導因子 1 的抑制，減少氧化應激，還可進一步達到腎臟保護目的[13,14]。

藥動學大盤點

一表速覽國內已上市的 5 款 SGLT-2i

目前，國內已經上市的 SGLT-2i 共有 5 種，分別為達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、艾托格列凈和恒格列凈。因其藥物分子結構和受體選擇性的不同，各種藥物藥代動力學參數也不盡相同，以下為匯總表格（見表 1）

表 １ SGLT-2i 藥效及藥動學參數[6,9,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]

註：適應癥統計時間截止到 2023 年 11 月 24 日

這張匯總表為我們詳細總結瞭幾種藥物之間的差異，其中有一些細節值得註意。

在適應癥方面：達格列凈和恩格列凈目前獲批適應癥最多，包括 T2DM、心力衰竭、慢性腎病。

作用靶點方面：抑制 SGLT-1 可引起吸收不良、腹瀉等不良反應，而提高 SGLT-2 的選擇性對降低胃腸道不良反應有重要作用[19]。另一方面，SGLT2i 腎臟排糖效果通常取決於血漿中未結合的藥物對 SGLT2 的抑制率和作用時間，因此，如果藥物要達到高效降糖效果，更高的 SGLT2 抑制率、更長的 SGLT2 作用時間是必要條件[7]。IC50 的數值體現的是達到 50% 抑制作用所需的濃度[17]，達格列凈和艾托格列凈數值表現更優，意味著兩款藥物可以在更低的藥物濃度下可實現更優秀的 SGLT2 靶點的抑制作用。

在吸收和分佈方面：生物利用度較高，意味著能夠迅速吸收並達到峰值血濃度。血漿蛋白結合率更高，代表著物在體內停留時間長，療效持久。此外，血漿蛋白結合率高也意味著，隻有少量的藥物能夠進入組織，從而減少瞭藥物在組織中的分佈范圍，可以減少藥物在非目標組織中的不良反應和毒性；與此同時結合在蛋白質上的藥物無法與其他藥物或化合物發生直接的相互作用，這也有助於減少藥物相互作用。

在代謝方面：常見的參與藥物代謝的酶中，占比最大的是 CYP 酶，主導瞭藥物的 Ⅰ 相代謝過程；其次為 UGT 酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶），是人體 Ⅱ 相代謝中最重要的酶之一[25]。從表中可以看出，相較於其他 SGLT2i，達格列凈在代謝途徑相對簡單，主要經單一的尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉移酶 1A9（UGT1A9）介導代謝。

SGLT2i 臨床應用

這些註意事項需要牢記在心

在瞭解瞭 SGLT2i 藥理藥動學相關特點後，接下來就是臨床具體應用瞭。同樣，也有一些註意事項需要大傢在使用前瞭解[9,21,26]：

不良反應：SGLT2i 重要不良反應包括：糖尿病患者的酮癥酸中毒、因滲透性利尿造成的血容量不足、尿膿毒癥和腎盂腎炎、與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖、會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）、生殖器真菌感染、1 型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒，應用期間註意監測。

用藥禁忌：SGLT2i 的禁忌人群包括對本品有嚴重超敏反應史者禁用，如過敏反應或血管性水腫*。

使用提示：SGLT2i 應用期間還需要註意：

註意個人外陰部衛生，適量增加飲水，保持小便通暢，減少感染發生；半年內反復發生泌尿生殖感染患者不推薦使用；

服藥期間適量多飲水，尤其是天氣炎熱或運動期間，以避免低血容量發生風險；

用藥前註意評估患者酮癥酸中毒的危險因素，如任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒，如有上述因素請暫停給藥。

小結

SGLT2i 是近年來備受矚目的一類全新的跨界明星藥物。因其廣泛高效的臨床療效，為廣大合並多疾病患者帶來治療新選擇。如此治療優勢離不開其獨特的藥理學優勢。充分瞭解藥物特性，能夠幫助大傢在臨床中更好地根據每個患者的情況，平衡獲益與風險，給患者帶來最大程度的治療獲益。