本文作者：sysoon
可以「治愈」白血病等惡性血液系統腫瘤的抗癌藥 CAR-T 治療產品，最近卻被質疑有引發 T 細胞淋巴瘤（T-cell Malignancy）的風險？
前天，FDA 發佈公告：部分 CAR-T 治療產品可能誘發 T 細胞淋巴瘤的「嚴重風險」，正在對當前已上市的 6 款 CAR-T 治療產品進行調查[1]。其中，有 3 款已經在國內獲批上市。
圖源：FDA
FDA：或誘發 T 淋巴細胞瘤，風險不容忽視
自從 2017 年諾華的 CAR-T 治療產品獲 FDA 批準後，這款可以「治愈」白血病的藥物就迅速取得全球關註。
CAR-T 療法是指通過基因修飾技術，將帶有特異性抗原識別結構域及 T 細胞激活信號的遺傳物質轉入 T 細胞，使 T 細胞直接與腫瘤細胞表面的抗原特異性相結合而被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素 B 等直接殺傷腫瘤細胞，同時還通過釋放細胞因子募集人體內源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶 T 細胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制。
CAR-T 細胞的制造過程，圖源：參考資料[2]
在淋巴造血系統惡性腫瘤中，使用 CAR-T 治療產品的適應癥正在迅速擴大，目前已被用於治療復發和/或難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性 B 細胞淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤等疾病。[3]
迄今為止，已有多款靶向 BCMA 以及 CD19 的 CAR-T 治療產品獲得 FDA 批準上市。此次 FDA 宣佈調查的靶向 BCMA 的 CAR-T 治療產品主要用於多發性骨髓瘤治療領域，靶向 CD19 的 CAR-T 療法則主要用於治療復發/難治性 CD19+ B 細胞惡性腫瘤，相關療效顯著。[4]
但 FDA 收到臨床試驗和/或上市後的不良事件（AE）數據源後，表示需要對這兩類療法均可能誘發 T 細胞淋巴瘤的嚴重風險（包括住院和死亡）進行謹慎評估。[5]
目前，FDA 正在針對這兩類細胞治療產品中的 6 款已上市產品展開調查。其中，Yescarta、Tecartus 以及 Carvykti 此前已被國傢藥品監督管理局（NMPA）批準在國內上市。
本次調查的 6 款 CAR-T 細胞療法產品，圖源：FDA
FDA 認為，盡管上述產品的患者總體受益超過瞭潛在風險， 但仍需考慮進一步監管的必要性。
面對 FDA 發佈的公告和調查，相關研發藥企紛紛回應。Kite、諾華、BMS 的相關人員認為 FDA 公佈調查的本司產品，目前尚不能確定與新的惡性腫瘤有關；楊森的相關發言人則表示已經和 FDA 共享相關數據，並將合作評估類效應安全信號。[5]
建議患者和受試者終身監測是否患新的腫瘤
在臨床研究數據中，CAR-T 治療產品在各種人體系統發生的嚴重不良反應主要包括免疫系統毒性（如細胞因子釋放綜合征，CRS）、神經系統毒性（如腦病、語言障礙等）、呼吸系統相關器質性病變（如缺氧、呼吸衰竭等）、心血管系統毒性等。[4]
在 CAR-T 療法的臨床研究中，在人體各個系統中可能發生的嚴重不良事件。圖源：[4]
此次 FDA 宣佈調查的產品中，Kymriah 以及 Yescarta 同為靶向 CD19 的 CAR-T 細胞治療產品。2021 年，一項發表在《歐洲臨床藥理學雜志》的研究統計並分析瞭 Yescarta 以及 Kymriah 在歐洲可疑藥物不良反應報告數據庫（Eudra Vigilance）（2018 年 9 月～2019 年 10 月 22 日）以及美國食品和藥物管理局不良反應報告系統（FAERS）（2017 年 9 月～2019 年 6 月 30 日）中的不良反應事件。[6]
在該研究中，Eudra Vigilance 數據顯示，Yescarta 共報告瞭 2650 起不良反應，其中報告最多的前 5 位依次為 CRS（498 例，18.8%）、神經毒性（247 例，9.3%）、發熱（187 例，7.1%）、腦病（94 例，3.6%）以及低血壓（75 例，2.8%）。Yescarta 在 FAERS 中報告的不良反應則為 2268 例，報告最多的前 5 位不良反應與 Eudra Vigilance 統計結果一致。
在 Eudra Vigilance 以及 FAERS 的統計中，另一種靶向 CD19 的 CAR-T 細胞療法 Kymriah 均報告瞭超過 1500 例不良反應，其中報告最多的前 5 位為 CRS、發熱、低血壓、神經毒性以及惡性腫瘤進展。
對於靶向 BCMA的 CAR-T 治療產品的不良事件，北京大學研究團隊於今年 6 月發佈瞭一項研究，基於 PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library 等 6 個數據庫檢索瞭 21 項復發/難治性多發性骨髓瘤的治療試驗（共 751 名患者），並進行瞭 meta 分析評估。[7]
圖源：參考文獻[6]
研究結果顯示，CRS 的總發生率為 82%（95%CI：72～91%），神經毒性的總發生率為 10% （95%CI：5%～17%）。
在這 21 項治療試驗中，靶向 BCMA 的 CAR-T 治療產品相關的 ≥3 級不良事件（SAE）最常見的是血液毒性，包括中性粒細胞減少（86%，95%CI：76%～94%）、貧血（66%，95%CI：50%～81%）、血小板減少（62%，95%CI：49%～75%）等。
因此，盡管 CAR-T 細胞治療產品已經在惡性血液系統腫瘤中不斷取得突破，但是其不良反應同樣不容忽視。正如 FDA 評估的那樣，盡管上述產品的總體患者受益超過瞭潛在風險，但仍需考慮進一步監管的必要性。
目前，FDA 暫未公佈調查結果，但建議「接受這 6 款產品治療的患者和臨床試驗參與者，應終身監測是否患有新的血液腫瘤，一旦發現，需立即報告」。[1]
致謝：本文經 免疫與炎癥全國重點實驗室副教授 虞淦軍、 浙江省腫瘤醫院淋巴瘤科主治醫師 李聰、沈陽市紅十字會醫院血液科主任醫師 金濤、首都醫科大學同仁醫院血液科副主任醫師 叢佳 專業審核
【專傢解讀】
免疫與炎癥全國重點實驗室副教授 虞淦軍 審核意見：
自 2012 年 Emily Whitehead 接受 CAR-T 細胞治療取得成功，到多款 CAR-T 細胞治療產品上市，再到目前「傢喻戶曉」的「天價細胞針」，短短的十多年時間裡，CAR-T 細胞治療的發展可謂飛速。在追求獲益的同時，我們同樣需要承擔一些風險，尤其是一些長期風險。這些長期風險在前期短期的觀察中可能尚未充分暴露，仍需進一步的追蹤和隨訪，甚至終身隨訪。
對於 CAR-T 細胞治療產品中的插入突變或致癌/成癌風險，科學傢們早已有所警惕，並且探索瞭一些應對策略。如在制備 CAR-T 細胞的工藝中，導入「自殺基因」或「安全開關」，從而對體內的 CAR-T 細胞實現「人工調控」；或者開發一些非病毒載體的基因遞送系統，降低插入風險等。隨著對 CAR-T 細胞的不斷深入研究，我們相信，在不久的將來一定將出現更安全、更有效的產品。
另外，根據國內外藥物研發和上市的一般規則，藥品被批準上市並不是意味著「萬事大吉」、「高枕無憂」瞭。上市後的藥品同樣需要面臨上市後監管，接受真實世界中更大樣本量的安全性和有效性「考驗」。
對於新發現的或可疑且非預期的嚴重不良反應，需要監管部門及時介入調查，並采取有關的監管措施。例如此前因安全性問題而撤市的藥物有羅非昔佈（心血管毒性）、加替沙星（代謝紊亂）、曲格列酮（肝毒性）等等；2021 年也曾經出現瞭一系列 PD-（L）1 類上市藥物因為驗證性臨床試驗中有效性數據不佳而撤出部分適應癥的事件。
浙江省腫瘤醫院淋巴瘤科主治醫師 李聰 審核意見：
CAR-T 療法是近年來全球最熱門的細胞免疫治療技術之一，將人的 T 細胞經過基因工程手段體外修飾改造後，以生成嵌合抗原受體（CAR）的特殊受體。這些 CAR 使 T 細胞能夠識別癌細胞表面的抗原，並激活T細胞殺死這些癌細胞的能力。因為獨特的作用機制，CAR-T 療法可能克服腫瘤細胞對細胞毒藥物的耐藥，已有多項大型臨床試驗結果表明 CAR-T 療法徹底改變瞭多種淋巴造血系統腫瘤的預後。
最受人關註的毒性為細胞因子釋放綜合征和神經毒性，但隨著研究的深入和臨床應用的不斷增多，CAR-T 治療產生的其他不良反應正逐漸被關註。2023 年4 月，Nature 發表的一篇綜述報告瞭美國國傢癌癥研究所從接受 CAR-T 細胞治療的B細胞惡性腫瘤患者中獲得的十幾年的隨訪數據，迄今為止觀察到的最常見的長期不良反應是 B 細胞耗竭、低丙種球蛋白血癥，血細胞減少和感染[3]。另外，各項研究報道的第二腫瘤發生率約為 4%～16%。
但目前還缺乏足夠證據表明經批準的 γ 逆轉錄病毒或慢病毒 CAR 遞送系統會增加繼發性惡性腫瘤的風險。針對 FDA 展開調查的 CAR-T 產品，我們也將持續關註調查結果，密切隨訪患者狀態，並保持審慎態度。
沈陽市紅十字會醫院血液科主任醫師 金濤 審核意見：
CAR-T 療效遠大於風險是公認的，其不良反應也很顯著，我們臨床選擇需要的是可靠的風險收益評估，對風險的評估不能因為其收益巨大而弱化，此次FDA 調查估計是程序性引發的，對我們可靠開展臨床評估是有幫助的。風險評估應該是不誇大不縮小、客觀的。本文及時推出有助於國內相關醫療工作者跟隨醫療前沿動向，也能讓相關患者正確對待 CAR-T、免受蒙蔽。
首都醫科大學同仁醫院血液科副主任醫師 叢佳 審核意見：
CAR-T 療法是一種針對特定抗原的免疫療法，用於治療血液系統惡性腫瘤，取得傳統化療放療難以企及的療效，是一個具有劃時代意義的療法，目前除瞭血液系統腫瘤外，針對實體瘤的 CAR-T 療法的臨床試驗也在如火如荼地進行中，甚至可能會拓展到非腫瘤性疾病。其副作用當然不容忽視，上文提到的 CRS、ICANS、B 細胞耗竭、CAR-T 細胞異常擴增、繼發第二腫瘤等等，其發生率、危險因素、處理流程已經被大傢關註並寫進各大指南共識，在臨床上的使用中總體較為可控。
目前，尚不清楚 FDA 關於 CAR-T 療法存在誘發 T 細胞淋巴瘤的警告背後的原因，我們當然要持續關註這些新技術可能帶來的副作用，持續監測可能未知的嚴重副作用，采取措施避免或者減輕副作用，但我們也不能因噎廢食，畏懼或者放棄這種很多情況下甚至是唯一能治愈腫瘤的方法。
策劃：sysoon｜監制：carollero
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