高劑量他汀藥物是否適合老年人群？ | AHA 2023

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是我國乃至全球致死致殘的主要原因之一，研究表明患者在經歷 AMI 事件後再發缺血性心血管事件風險極高，特別是早期階段。因而積極控制血脂尤為重要，目前 LDL-C 越低越好的理念已被廣為接受，2023 年 2 月歐洲心臟病學會急性心血管治療協會（ACVC）等發表的 ACS 後早期血脂管理臨床共識 2023 ^[1]，提出瞭「盡早出擊、強力出擊」的降脂治療（lipid lowering therapy，LLT）策略，再次強調瞭高強度 LLT 的必要性，但這是否適合高齡人群尚存爭議。

對於老年 AMI 患者，由於這一人群非心源性死亡率高，LLT 對這類患者生存預後的影響尚不清楚。目前，針對老年 AMI 患者中，應用 LLT 的生存獲益尚無高質量臨床研究評價。

針對上述問題，有學者在 2023 年 11 月 11 日 ～13 日期間於費城召開的美國心臟協會 2023 年科學會議上公開瞭基於 FAST-MI 研究（法國 STEMI 和 NSTEMI 登記研究）2005、2010、2015 年隊列數據，評估 LLT 及 LLT 強度對 ≥ 80 歲 AMI 患者生存預後的影響 ^[2]。

研究方法

FAST-MI 研究是一項法國全國性多中心註冊登記研究，研究於 2005 年、2010 年、2015 年分別連續納入在 CCU/ICU 住院的、發病 48 h 內且在 1 個月內入院的 AMI（STEMI 或 NSTEMI）患者，隨訪 10 年 ^[3]。

基於 FAST-MI 研究數據，本研究納入所有年齡 ≥ 80 歲且急性發作後幸存的 AMI 患者並隨訪 5 年。大劑量 LLT 定義為 ≥ 40 mg 阿托伐他汀或等效降脂物，亦或他汀類藥物 + 依折麥佈的任何劑量組合。

根據出院時規定的 LLT 使用及強度，研究通過 Kaplan-Meier 法進行生存分析、采用 Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析。此外，研究亦通過傾向性評分匹配平衡組間基線特征後再比較死亡風險。

研究結果

研究納入 2258 例年齡 ≥ 80 歲的 AMI 患者（平均年齡 85 ± 4 歲；女性 51%；STEMI 39%；接受 PCI 58%），其中 415 名患者出院時未接受 LLT（18%）、866 名接受常規劑量 LLT（38%）、977 名接受大劑量 LLT（43%）。

無 LLT 組、常規劑量 LLT 組和大劑量 LLT 組的 5 年生存率分別為 36%，47.5% 和 58%。與無 LLT 組相比，大劑量 LLT 組 5 年死亡風險下降 22%（矯正 HR，0.78；95% CI，0.66-0.92；P = 0.008）；而常規劑量 LLT 組與無 LLT 組相比，二組死亡風險無統計學差異（矯正 HR，0.94；95%CI，0.81-1.10；P = 0.46）。

圖 1：≥ 80 歲 AMI 患者的 5 年生存率

此外，經傾向性評分匹配後，大劑量 LLT 組 278 名患者及無 LLT 組 278 名患者納入分析。研究結果顯示大劑量 LLT 組、無 LLT 組患者的 5 年生存率分別為 52%、42%。與無 LLT 組相比，大劑量 LLT 組 5 年死亡風險下降 22%（HR，0.78；95% CI，0.62-0.98；P = 0.036），這與多因素 COX 分析結果一致。

圖 2：傾向性評分匹配隊列 AMI 老年患者的 5 年生存率

研究進行瞭亞組分析，分別在 PCI 組、未行 PCI 組中評估大劑量 LLT 對預後的影響。交互檢驗提示大劑量 LLT 對臨床預後的作用不受是否 PCI 影響。但從這兩組數據上來看，與未行 PCI 組（HR，0.88；95%CI，0.68-1.13；P = 0.31）相比，在 PCI 組患者中給予大劑量 LLT 可能會帶來更大的生存獲益（HR，0.71；95%CI， 0.55-0.92；P = 0.009）。

研究結論

在老年 AMI 患者中，大劑量 LLT 可降低 5 年全因死亡風險。這一研究結果提示我們，在臨床上不應以高齡為原因而降低這一類人群降脂治療強度。該研究結果有待 RCT 進一步評價驗證。

審核及點評專傢

專傢點評

最新 AHA 公佈的一項基於 FAST-MI 的子研究結果，針對 80 歲以上高齡老年急性心肌梗死（包括瞭 ST 段抬高心肌梗死或非 ST 段抬高心肌梗死）的住院患者分析瞭降脂治療及降脂強度對患者預後的影響，結果顯示高強度降脂治療較無降脂治療降低瞭 5 年全因死亡風險；而常規劑量降脂治療較無降脂治療雖然在數值上降低瞭死亡風險，但未獲得統計學差異。研究者指出，這些結果表明，不應因患者年齡過大而拒絕為其提供高強度降脂治療。

老年急性冠脈綜合征患者具有較高的心血管事件風險，需要有效和安全的降脂治療。但高齡患者中，心血管病降脂相關循證證據不足，所以目前現行指南沒有給出高齡患者降脂相關的明確推薦。盡管近年來針對急性冠脈綜合征患者，強化降脂的理念已被廣為接受，但針對老年 AMI 患者，是否適合應用高強度降脂治療，尚未有定論。這項 FAST-MI 子研究的結果顯示瞭高強度降脂治療可以降低高齡老年 AMI 患者 5 年全因死亡風險。

值得關註的是，此項研究中高強度降脂包括使用高劑量他汀藥物和他汀聯合依折麥佈兩種方法。這是由於 FAST-MI 研究自 2005 年起入組，時間較早，當時的強化降脂治療方法較為單一。

那麼，高劑量他汀藥物是否適合老年人？

我們認為老年強化降脂治療應更多地關註安全性。既往發表在 LANCET 的 RACING 研究是一項針對東亞人群的隨機研究，結果顯示中等強度他汀治療聯合依折麥佈可能是 ASCVD 患者高強度他汀類藥物單藥治療的替代治療。聯合用藥方式不僅有助於 LDL-C 水平達標，同時也減少瞭因服用高強度他汀類產生不耐受相關藥物停藥或減藥。由於高劑量的他汀類治療往往與他汀的不良事件風險增加相關，包括肝功能和肌酸激酶的增高，因此臨床中我們通常較少對老年患者使用高劑量的他汀類藥物，聯合治療可能是更安全和合理的選擇。

此外，目前新型降脂藥物研發較快，臨床中降脂治療藥物還包括瞭 PCSK9 的單抗抑制劑和小幹擾核酸藥物 Inclisiran。這些藥物通常較傳統口服降脂藥物能夠更強的降低 LDL-C 水平，且安全性良好。還有最新 CLEAR Outcomes 研究顯示，對於不耐受或不願意接受他汀類藥物治療的患者，三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶抑制劑貝派地酸可以降低長期心血管事件風險，並且對血糖指標及新發糖尿病風險無不良影響，有較好的安全性。未來，這些新型降脂藥物在高齡老年急性冠脈綜合征患者中的臨床結局同樣值得探討。

需要指出的是，此項 AHA 報道的高齡 AMI 人群的強化降脂研究，仍是一項回顧性研究，所以即便研究者進行瞭匹配分析和多因素分析，試圖弱化混雜因素的影響，但未服用降脂藥物組的患者是否由於本身高齡、虛弱、多種合並疾病導致患者不能夠服用降脂藥物，從而影響瞭臨床結局，尚不得而知。未來，需要在高齡患者中開展相應的隨機化臨床試驗進一步驗證該發現。此外，對於高齡老年人強化降脂後 LDL-C 水平的安全性，此篇摘要也尚沒有給出具體數據，期待之後更多的臨床數據公佈，能夠給臨床帶來更多的參考和幫助。

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參考文獻：

[1] Acute LDL-C reduction post ACS: strike early and strike strong: from evidence to clinical practice.A clinical consensus statement of the Association for Acute CardioVascular Care(ACVC),in collaboration with the European Association of Preventive Cardiology(EAPC)and the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy.Eur Heart J Acute Cardiovasc Care,2022,11(12):939-949.

[2] Association of Use and Dose of Lipid Lowering Therapy Post Acute Myocardial Infarction in the Elderly With 5-year Survival: The French Registry on ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Registry. AHA 2023. Featured Science 5.

[3] Puymirat E, et al; USIK, USIC 2000, and FAST-MI investigators. Acute Myocardial Infarction: Changes in Patient Characteristics, Management, and 6-Month Outcomes Over a Period of 20 Years in the FAST-MI Program (French Registry of Acute ST-Elevation or Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) 1995 to 2015. Circulation. 2017 Nov 14;136(20):1908-1919. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030798