司美格魯肽改善心血管預後最新研究，非糖尿病肥胖患者也可獲益 | AHA 2023

肥胖是心血管疾病的重要危險因素，但減肥是否能降低不良心血管事件發生風險仍然缺乏循證醫學證據支持。既往多項臨床研究分析瞭藥物（如西佈曲明、納曲酮/安非他酮、氯卡色林）、生活方式幹預減肥對心血管預後的影響，其結果均為陰性。

近年來，GLP-1 受體激動劑司美格魯肽這一新型降糖藥物先後獲批用於治療糖尿病及減重。且有研究 ^[1] 顯示，司美格魯肽可降低糖尿病患者不良心血管事件風險。

那麼，對於未合並糖尿病的超重/肥胖患者，司美格魯肽是否能改善患者預後？這個問題值得進一步探究。

SELECT 研究

近期舉行的 2023 美國心臟協會（AHA）年會上，有研究人員公佈瞭 SELECT 研究結果 ^[2]，顯示對於沒有糖尿病但合並心血管疾病的超重/肥胖患者，安慰劑相比，司美格魯肽可使患者不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）發生風險降低 20%。這一研究首次證實瞭通過藥物減重可降低非糖尿病肥胖患者的不良心血管事件發生風險，該研究結果已同步發表於 NEJM 雜志 ^[3]。

研究方法

SELECT（Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity）研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，旨在評價相較於安慰劑，司美格魯肽對合並心血管疾病且不合並糖尿病的超重/肥胖患者臨床預後的影響。

研究將病人 1:1 分配至司美格魯肽組（0.24 mg QW × 4 W→0.5 mg QW × 4 W→1.0 mg QW × 4 W→1.7 mg QW × 4 W→2.4 mg QW 維持）和安慰劑組。

研究主要結局終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中的復合終點。次要結局終點包括心血管死亡、心衰復合終點（心血管死亡或因心衰住院/緊急就診）和全因死亡等。

研究結果

自 2018～2021 年，SELECT 研究共納入瞭 17604 名合並心血管疾病的超重/肥胖患者（平均年齡為 61.6 ± 8.9 歲，男性 72.3%，BMI 33.3 ± 5.0 kg/m²，BMI ≥ 30 kg/m² 占 71.5%）。其中 8803 人予司美格魯肽（用藥時長為 33.3 ± 14.4 個月），8801 人予安慰劑（用藥時長為 35.1 ± 13.0 個月），隨訪時間 39.8 ± 9.4 個月。

1、療效終點

6.5% 的司美格魯肽組（n = 569/8803）患者發生主要心血管終點事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中風），發生風險較安慰劑組（8.0%，n = 701/8801）降低 20%（HR，0.80；95% CI，0.72-0.90；P < 0>

值得一提的是，通過生存曲線可以看出，應用司美格魯肽的心血管獲益在治療初期即得以顯現。

圖 1：主要心血管復合終點的累積發生率

心血管原因死亡是第一個確認性次要終點，2.5% 的司美格魯肽組（n = 223/8803）患者發生心血管原因死亡，而安慰劑組（n = 262/8801）患者發生率為 3.0%（HR，0.85；95% CI，0.71-1.01；P = 0.07）。

圖 2：心血管原因死亡的累積發生率

此外，與安慰劑相比，司美格魯肽可降低患者心血管死亡或因心衰住院/緊急就診復合終點事件（HR，0.82；95% CI，0.71-0.96）、全因死亡事件（HR，0.81；95% CI，0.71-0.93）發生風險。

圖 3：心血管死亡或因心衰住院/緊急就診復合終點（左）和全因死亡（右）的累積發生率

2、安全性

司美格魯肽組共 2941 名患者（33.4%）報告瞭嚴重不良事件，安慰劑組共 3204 名患者（36.4%）報告（P < 0>

研究結論

對於未合並糖尿病的超重/肥胖的心血管疾病患者，與安慰劑相比，司美格魯肽可顯著降低患者不良心血管事件發生風險。這一研究為司美格魯肽提供瞭降糖作用之外心血管保護作用的確鑿證據。

這一結果也提示我們，無論是否罹患糖尿病，對於超重/肥胖的心血管疾病患者，除降壓、降脂等二級預防外，可及早啟動司美格魯肽治療，以進一步改善患者心血管預後。

專傢點評

AHA 2023 最新公佈的 SELECT 研究是司美格魯肽 3b 期臨床研究，獲得瞭可喜的陽性結果。這一研究首次證實瞭通過藥物減重可降低非糖尿病肥胖患者的不良心血管事件發生風險。

肥胖目前被認為是一種慢性疾病，且肥胖本身就是心血管疾病的重要危險因素。肥胖患者可產生較為復雜的病理生理學改變，包括引起左心室重構和形狀的改變，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，胰島素抵抗，增加睡眠呼吸暫停的風險，增高血小板反應性等。但值得思考的是，既往有多項臨床研究分析瞭藥物（如西佈曲明、納曲酮/安非他酮、氯卡色林）幹預減肥對心血管預後的影響，其結果均為陰性。那麼，為什麼司美格魯肽可以獲益？

根據目前的已有的多項研究顯示，司美格魯肽為人源性 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA），GLP-1RA 的心血管獲益可能為多重作用，包括直接作用和間接作用：降低血糖，提高葡萄糖攝取，抗炎，改善內皮功能，增加斑塊穩定性，減少平滑肌增生，減少血小板聚集，擴張血管，以及降低血壓；此外有研究顯示司美格魯可以作用於多個器官，改善多重心血管危險因素。所以，除瞭我們現在瞭解的司美格魯肽減重、降糖的作用，其改善心血管代謝的多重效應，可能共同參與其中，改善預後。

從 SELECT 研究中，我們再來看看司美格魯肽究竟能夠讓哪些人群獲益。SELECT 研究納入人群為年齡 ≥ 45 歲， BMI ≥ 27 kg/m²，確診心血管疾病 [包括心肌梗塞和/或既往中風（缺血性或出血性中風）和/或有癥狀的外周血管病（靜息時間歇性跛行且踝-肱指數 < 0>

同時需要指出的是，SELECT 研究中司美格魯肽使用的劑量是 2.4 mg，但目前司美格魯肽 2.4 mg 註射液尚未在中國上市，中國司美格魯肽獲批的最大劑量是 1.0 mg。回顧既往的司美格魯肽三期 SUSTAIN6 研究，司美格魯肽 1.0 mg 就能夠使 2 型糖尿病患者的 MACE 風險降低 26%。那麼考慮到中國人群的 BMI 較歐美人群普遍偏低，未來，較低劑量的司美格魯肽在減少胃腸道副反應的同時，可否給中國肥胖非糖尿病心血管病人群帶來同樣的獲益，非常值得關註。