B7 同源物 4 蛋白（B7-H4）是 B7 傢族中的一種跨膜糖蛋白，在正常健康組織中 B7-H4 處於相對低的表達水平，但在多種實體瘤中高表達。因此，B7-H4 也作為抗腫瘤治療中具有潛力的靶點進行不斷研發與探索。HS-20089 就是一種新型的以 B7-H4 為靶點的抗體藥物復合物（ADC），在今年歐洲內科腫瘤學會（ESMO）大會上，復旦大學附屬腫瘤醫院張劍教授以優先口頭報告的形式報告瞭該藥物治療實體瘤的初期數據（First-in-human/phase I trial of HS-20089， a B7-H4 ADC， in patients with advanced solid tumors，摘要號 381O）[1]，丁香園腫瘤時間特邀張劍教授對該研究進行解讀。
「 乘勝追擊 」，劍指三陰性乳腺癌治療新靶點
本次 ESMO 大會上公佈瞭 HS-20089 首次人體試驗的數據，Ⅰ 期試驗階段旨在評估 HS-20089 在晚期實體瘤中對於標準治療無效的患者的耐受性、安全性、可耐受性、藥代動力學和療效，同時也評估劑量限制毒性（DLT）。合格的患者被納入按劑量逐步遞增隊列（0.7 至 7.2 mg/kg）的 HS-20089 試驗中，每 3 周靜脈給藥，並采用貝葉斯最優區間（BOIN）設計。
在本次報告上研究數據再次更新，截止到 2023 年 6 月 30 日，已有 52 名患有晚期實體瘤的患者接受瞭 HS-20089 治療（其中 48 名乳腺癌患者，3 名卵巢癌患者和 1 名子宮內膜癌患者）。在其中的 2 名患者中觀察到瞭 3 個 DLT（均出現在 7.2mg/kg 組）。最常見的治療相關不良事件（≥20%）包括白細胞減少、中性粒細胞減少、惡心、貧血、血小板減少、嘔吐、疲勞、丙氨酸氨基轉移酶升高、食欲不振、天冬氨酸氨基轉移酶升高和低鈉血癥，沒有發現間質性肺病和輸液反應。
圖 1 安全性數據
在三陰性乳腺癌（TNBC）受試者中，潛在目標治療劑量（4.8 和 5.8 mg/kg）下，TNBC 受試者 ORR 分別為 33.3% 和 27.3%，DCR 分別為 61.6% 和 81.8%。除此以外，既往接受過 PARP 抑制劑的 TNBC 患者 ORR 以及 DCR 分別為 75.0% 和 100%，既往接受過 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的 TNBC 患者 ORR 以及 DCR 分別為 42.9% 和 85.7%，提示 HS-20089 在 TNBC 後線治療中的強大實力。
張劍教授談道：「 在可評估療效的 TNBC 患者中，總體有效率接近 30%，這一結果非常令人鼓舞。回顧 TNBC 的治療格局，既 HER2、TROP2 之後，B7-H4 成為瞭全新具有治療潛力的靶點。我們目前計劃在劑量擴增隊列中以進一步驗證 HS-20089 在乳腺癌中的療效，有望為乳腺癌患者提供更多治療選擇。」
圖 2 TNBC 治療數據
此外，HS-20089 在卵巢癌 (OC) 中顯示出良好的抗腫瘤活性，在鉑耐藥 OC 中 ORR 為 66.7%，DCR 為 100%。
圖 3 卵巢癌治療數據
張劍教授談道：「 從臨床前研究到臨床驗證，目前披露的數據支持瞭 HS-20089 在實體瘤當中的繼續探索。對於 HS-20089，未來的研究方向可能主要集中在乳腺癌，尤其針對 TNBC 的更大規模研究。如果數據可靠，未來也可能會向監管部門提交註冊研究的申請。」
創新藥物設計決定 HS-20089「 強勁 」 療效
HS-20089 是一種新型的以 B7-H4 為靶點的抗體藥物復合物（ADC），其結構包括一個人源化的抗 B7-H4 IgG1 單克隆抗體和一個小分子毒素拓撲異構酶 I 抑制劑，兩者通過蛋白酶可切割的連接物相連，其載荷抗體比（DAR）為 6。DAR 決定瞭可以輸送到腫瘤的 「 有效載荷 」，直接的影響瞭 ADC 的安全性和有效性。簡單來說，ADC 的效果與 DAR 直接掛鉤。DAR 可以理解為 ADC 這個魔法子彈所攜帶的載彈量，然而 DAR 的數值並不是越高越好。高 DAR 雖然擁有更大的載藥量，但同時也更容易被人體的免疫系統鎖定，從而被當成異物清除體外，減少 ADC 的有效性。而 HS-20089 讓 DAR 數值保持在一個合適的點，兼具療效的同時還保持有效性。
張劍教授談道：「 該藥物的創新性主要體現在兩個方面。首先，它是第一個聯合抗原的 ADC，這在目前的研究中還相對罕見。既往研究提示 B7-H4 調節 T 細胞的分化，抑制其分化為效應 T 細胞，介導腫瘤的免疫逃逸，因此 HS-20089 的治療還有 『 一舉兩得 』 的優勢。其次，除瞭乳腺癌，B7-H4 在多種腫瘤中表達較高，包括卵巢癌、子宮內膜癌等，因此 HS-20089 也有望成為泛癌種治療策略之一。」
未來之路，ADC 仍是 「 一路繁花相送 」
在 TNBC 中已經湧現出多種 ADC，因此如何在這些選擇中進行合適的選擇、找到最佳的靶點以及開發伴隨診斷工具都是重要的研究方向之一，這一發展為未來實現個體化治療提供瞭更多機會。
張劍教授談道：「ADC 的靶點已經非常多，除瞭 HER2、TROP2、B7-H4、B7-H3、EGFR 以及 Claudin18.2 等等，都在不同的腫瘤中顯示出一定的相關性。在 ADC 的研發中，除瞭藥物設計本身的重要性，臨床前研究的探索對於選擇合適的藥物治療也非常關鍵，同時選擇合適的腫瘤類型也至關重要。我們期待未來在乳腺癌等實體瘤中有更多的藥物支持相關治療，最終希望患者能夠從中受益。近年來，還有一些新型的 ADC 藥物設計方式，比如雙功能抗體等等。因此，未來可以看到 ADC 仍有良好的發展前景，我們所要做的就是耐心等待。」
總結而言，HS-20089 的研究為乳腺癌治療領域帶來瞭新的希望，也強調瞭在腫瘤治療中繼續尋找新的靶點和創新治療方法的重要性。未來的研究將繼續探索如何將這些新治療方法整合到臨床實踐中，以實現更好的癌癥治療效果。
作者：uu；編輯：Huan
審核：張劍教授
題圖：題庫海洛plus
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