本文作者：雲也
10 月 14 日，1 年隻需要打 2 針的超長效降脂藥英克司蘭鈉註射液（Inclisran），在北京開出首批處方 [1]。
諾華的這款產品是全球首款，也是目前唯一一款用於降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的小幹擾 RNA（siRNA）藥物。
因為 2 針就可以管 1 年，該註射液於今年 8 月 22 日在國內獲批後便備受期待。
超長效：單次 284mg，1 年隻需 2 針
Inclisiran 有效成分為可以抑制前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白 9（PCSK9）合成的 siRNA。
該藥可以同時降低細胞內、外 PCSK9 水平，讓 LDL-C 濃度大幅降低。高 LDL-C 在心血管病的發生發展中作用關鍵，降低 PCSK9可以讓更多 LDL 受體回到肝細胞表面，與更多 LDL 結合，進而將它們從血液中清除 [1]。
Inclisiran 的規格為每支預填充註射器 1.5mL，有效含量 284mg，推薦皮下註射給藥，首次給藥後間隔 3 個月給藥一次，之後每 6 個月給藥一次，維持期一年隻需給藥 2 次，於今年 8 月 22 日獲中國國傢藥品監督管理局批準。
圖源：國傢藥監局官網
作為飲食的輔助療法，該藥用於成人原發性高膽固醇血癥（雜合子型傢族性和非傢族性）或混合型血脂異常患者的治療，包含：
在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達到 LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）目標的患者中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯合用藥，以及在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯合用藥。
圖源：Inclisiran 藥物說明書
研究顯示，對於使用最大耐受劑量的他汀治療後仍無法使 LDL-C 達標的患者，Inclisiran 降低 LDL-C 高達 54% [2,3]。
5 年臨床研究數據顯示，Inclisiran 具有持續療效，並且安全耐受性良好 [4,5]。
國外已上市 2 年，國內最新售價 1 針 9988 元
作為首個，也是唯一獲批的用於降低 LDL-C 的 siRNA 療法，Inclisiran 最早在 2 年前獲得 FDA 批準，並陸續在 70 個國傢上市。
該藥原本適應證為治療成人原發性高膽固醇血癥（雜合子傢族性和非傢族性）或混合型血脂異常。7 月 10 日，美國 FDA 已經批準對 Inclisiran 進行說明書更新，將其適應證擴大到 LDL-C 升高且合並其他心血管風險因素（如高血壓、糖尿病）患者的一級預防 [6]。
圖源：諾華官網
新增的適應證，就是針對現階段可以服用他汀類藥物治療的原發性血脂異常患者，換言之，就是適用人群自此得到瞭極大的拓寬。
根據諾華 2022 年財報，該藥去年銷售額為 4200 萬美元，在第四季度增長貢獻排名中位列第七。而諾華另一款心血管病藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉片則位列第一，銷售額為 12.9 億美元。諾華表示，該藥在美國和其他市場的推出正在進行中，營銷重點放在方便患者獲取和加強醫學教育 [7]。
事實上，同為心血管病最重要的危險因素，血壓管理也面臨著相似的困境。因此，在長效高血壓藥物上諾華同樣也有佈局。
同樣是針對上遊通路的 siRNA 類藥物、同樣由 Alnylam 原研、同樣一年隻要打 2 針，諾華長效降壓藥 zilebesiran 也在今年 7 月 20 日 在全球率先公佈瞭 Ⅰ 期臨床試驗結果，並預告兩項 Ⅱ 期臨床試驗已在進行，被視作「會深刻影響未來高血壓管理和治療」的「裡程碑式的發現」 [8～10]。
siRNA 類藥物憑借相對而言極長的藥效，正在慢病領域開疆拓土，但治療成本無疑還是最大的限制因素。早先在中國香港上市時，Inclisiran 每支價格為 2.3 萬元。每年 4.6 萬元的費用，於大多數患者而言確實是不小的負擔。
值得註意的是，現在該藥的國內價格為每支 9988 元，雖然目前暫未進入醫保，但成本較預期的有明顯降低 [1]。
該藥尚未進入醫保 圖源：國傢醫保服務平臺
根據最新《中國心血管健康與疾病報告》，2019 年我國 61% 的心血管疾病負擔由動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）所致，血脂異常是 ASCVD 的第二大歸因危險因素，僅次於血壓升高 [11]。在高 LDL-C 血癥患病率持續上升的情況下，已患 ASCVD 的人群 LDL-C 達標率僅為 6.8% [12]。
Inclisiran 亞太區研究的主要牽頭人，北京大學第一醫院心血管內科主任醫師霍勇教授曾指出：「在臨床上，有部分患者因為依從性較差或對藥物不耐受，導致 LDL-C 不達標，亟需長效且安全的降脂療法。」 [13]
因此，追求長效以提升患者依從性、降低醫生管理的難度，是慢病用藥的發展趨勢之一，也是現下的研發熱點。對於這類藥物，我們或可抱以更多期待。
策劃：雲也 | 監制：carollero
題圖來源：圖蟲創意
參考文獻
[1]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214012lbl.pdf
[2]Raal F, Kallend D, Ray K, et al. Inclisiran for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020, 382(16): 1507-1530.
[3]Ray K, Wright R, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020, 382(16): 1507-1519.
[4]Ray K, Troquoy R, Visseren F, et al. Efficacy and Safety Of Twice Yearly Subcutaneous lnclisiran In Patients With High Cardiovascular Risk And Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol Up To 4 Years: The ORION-3 Trial. American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022.November 5-7, 2022. Chicago, IL.
[5]Ray K, Roell P, Visseren F, et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL-C (ORION 3): Results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Data presented at the American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022 on November 7.
[6]https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-indication-for-novartis-leqvio-inclisiran-to-include-treatment-of-adults-with-high-ldl-c-and-who-are-at-increased-risk-of-heart-disease-301872495.html
[7]https://www.novartis.com/investors/financial-data/annual-results
[8]https://mp.weixin.qq.com/s？__biz=MzIxNTc4NzU0MQ==&mid=2247527852&idx=1&sn=3ad834ce44858e41c5b910e15e02c7a1&chksm=9790dcd6a0e755c01127c64b9a372e95a23ffc5c787161631bd4646d9ae8b32206dc10269106&from=industrynews&version=4.1.7.6018&platform=win#rd
[9]https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007136/full/
[10]Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023;389(3):228-238. doi:10.1056/NEJMoa2208391
[11]中國心血管健康與疾病報告2022概要[J].中國循環雜志,2023,38(06):583-612.
[12]中國血脂管理指南（2023年）[J]. 中國循環雜志, 2023, 38(03): 237-271.
[13]https://www.novartis.com.cn/news/quanqiushouchuangxiaoganraornajiangdanguchunyaowulekeweiyingkesilannazhusheyezaizhongguohuopi-yinianliangzhenyouxiaojiangzhizhulihuanzhexuezhidabiao
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