本文作者：雲也
昨日，一直以「減肥針」之名火爆全球的現象級藥物司美格魯肽又爆新進展：
諾和諾德消息，在最新的司美格魯肽 Ⅲ 期臨床研究 FLOW 中，因療效顯著、已充分達到預設標準，將提前終止試驗。
而此次藥效顯著的並非降糖或減重，而是治腎病——用於合並腎功能不全的 2 型糖尿病患者，和慢性腎病患者。
諾和諾德昨日公告 圖源：參考資料 1
提前終止？療效太好！
司美格魯肽（Semaglutide）屬 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）類降糖藥。GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同時能延緩胃排空從而抑制食欲。
司美格魯肽註射液目前有兩款產品，一款每周 1 次，每次 0.25mg，0.5mg 或 1mg，最初作為糖尿病治療藥物，2017 年底在美國上市，2021 年 4 月中國上市，半年後即進入國傢醫保談判目錄。
2021 年 4 月，另一款司美格魯肽註射液（每周 1 次，2.4mg）終於繼利拉魯肽之後，以「超重或肥胖」為適應癥獲美國 FDA 批準上市，並在同年再獲歐盟批準 [2]。
美國 FDA 批準司美格魯肽用於減肥的適應癥 圖源：參考資料 3
昨日公告中提到的 FLOW，是一項隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗，以糖尿病治療劑型的司美格魯肽註射液 1.0mg 與安慰劑對照試驗於 2019 年啟動，在 28 個國傢進行，共入組 3534 例患者。
試驗的主要目標是比較司美格魯肽在 2 型糖尿病和慢性腎臟疾病（CKD）患者中，預防腎功能損害進展的效果，以及降低由以下五項組成的復合主要終點的腎臟和心血管死亡風險：
與基線相比， 1）eGFR1 持續降低 ≥50%；2）持續性eGFR1
諾和諾德本次關於停止腎臟結果試驗 FLOW 的決定，是基於獨立的數據監測委員會（DMC）建議。委員會通過分析研究的中期結果，認為其符合提前停止試驗的預定療效標準。[1]
為何達到預定標準，就需要停止臨床試驗？
因為臨床試藥需要保持臨床均勢（clinical equipoise），即試驗者需在隨機分組中保持受試者可能的獲益或風險大致均等。對於以患者為對象的臨床試驗，還要確保患者得到恰當的治療。
為瞭盡量提高試驗參與者的收益並減少風險，多數臨床試驗會委托獨立的數據監察委員會，對試驗進行實時分析。當委員會發現按計劃的期中分析達到預期的療效差異，如已經觀察到試驗組的幹預方案明顯優於對照組，試驗可以早期終止。
因為，此時參與比對療法的臨床均勢已經被現有數據打破，如繼續進行，對被分配到較差療效組的患者顯然並不公平。
目前，為瞭保護試驗的完整性，試驗獲取的數據仍未對公司揭盲。諾和諾德公司表示，FLOW 的完整結果將在 2024 年上半年公佈 [1]。
爆款「減肥針」，將成全能王嗎？
每周 1 針的便捷，加上減重數據上的優勢，司美格魯肽用於減重，甫一上市便迅速火爆，漸成現象級藥物，甚至發生全球性短缺，持續時間逾 1 年（缺藥詳情：降糖藥變「減肥針」爆火，有糖尿病人買不到藥瞭）。
諾和諾德 2022 年財報顯示，司美格魯肽全球銷售額已達 109 億美元，成為首個年銷售額破百億的 GLP-1RA 藥物。在全球斷貨、尚未獲批減重適應癥，且為保障糖尿病人使用限制處方的束縛之下，中國銷售額仍超 20 億美元 [4]。
明星產品司美格魯肽成為全球火爆至斷貨的現象級藥物，諾和諾德對其在其他疾病中的療效探索也從未停歇。
2020 年 1 月 16 日，FDA 已基於其 SUSTAIN 6 臨床 Ⅲ 期試驗的結果，批準司美格魯肽的心血管適應癥，即批準司美格魯肽用於 2 型糖尿病合並已確診心血管疾病患者，以降低主要心血管不良事件風險 [5]。
圖源：司美格魯肽註射液說明書
而就在 2 個月前，諾和諾德公佈瞭司美格魯肽註射液（每周 1 次，2.4 mg）SELECT 心血管結局試驗的主要結果，評估瞭該藥在超重或肥胖合並心血管疾病，且不伴糖尿病的患者中，預防主要不良心血管事件（MACE）發生風險的效果。（研究詳情：「減肥針」又有新用處瞭？長期結果剛剛公佈）
相比使用安慰劑，這些患者用藥 5 年，MACE 風險降低達 20% [2]。
針對這一結果，諾和諾德開發執行副總裁 Martin Holst Lange 博士表示十分振奮人心：「肥胖增加心血管病風險，但已上市的體重管理藥物中，還未見減重同時能降低心臟病發作、卒中或心血管死亡風險者。」
市場反饋也從另一個側面體現瞭該結果的價值——消息發佈後，諾和諾德美股開盤後股價大漲 16%，市值首次突破 4000 億美元。
圖源：紐交所
上述結果公佈時，諾和諾德公告預計將於今年內，在美國和歐盟申請擴展司美格魯肽註射液（每周 1 次，2.4 mg）的新適應癥的監管批準 [2]。
減重給司美格魯肽帶來瞭最大的市場，成就瞭其現象級爆款的傳奇，但目前在包括美國在內的許多國傢，用於減重的司美格魯肽，是完全自費的產品，每年的花費可能超過 16000 美元。
如果這款「減肥針」獲批心血管病、腎臟疾病等更多適應癥，不僅將是用藥范圍的擴大，還很可能極大影響其在美國、歐洲的醫保報銷。
司美格魯肽「一針治多病」的未來，似乎正在漸漸顯影。是否會有更多適應證的獲批，又能否成為司美格魯肽延續傳奇的助力，還需拭目以待。
策劃：雲也 | 監制：gyouza、carollero
題圖來源：視覺中國
參考資料
[1] https://ml-eu.globenewswire.com/Resource/Download/a6f7d029-fe71-46df-a606-2d92b0556031
[2] https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166301#:~:text=Novo Nordisk A/S: Semaglutide 2.4 mg reduces the,headline results from the SELECT cardiovascular outcomes trial.
[3] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014
[4] https://www.novonordisk.com/investors/financial-results.html
[5] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141
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