默沙東：全球首個降膽固醇口服PCSK9抑制劑進入3期臨床

·“3期臨床試驗的全面啟動是我們實現目標的一個重要裡程碑，我們的目標是研發一種高效的口服藥物，能夠被廣泛使用，並使更多患者達到他們的LDL-C治療目標。”

當地時間8月25日，美國藥企默沙東（MRK.US）在官網宣佈，其研發的新型降膽固醇候選藥物——口服PCSK9抑制劑MK-0616啟動3期臨床實驗。

這是全球首個口服類降膽固醇的PCSK9抑制劑，第一批參與者現在正在參加兩項評估低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低程度的3期臨床實驗，預計主要完成日期為2025年9月。默沙東研究實驗室全球臨床開發高級副總裁Joerg Koglin博士說：“3期臨床試驗的全面啟動是我們實現目標的一個重要裡程碑，我們的目標是研發一種高效的口服藥物，能夠被廣泛使用，並使更多患者達到他們的LDL-C治療目標。”

MK-0616是一種大環肽（帶有一個或多個環並跨越多個氨基酸殘基的肽結構），可與PCSK9結合，並抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDL-R）的相互作用，從而降低LDL-C的水平，而LDL-C升高是導致心血管疾病的重要風險因素。

2023年3月6日，默沙東在第72屆美國心臟病學會（ACC）年度科學會議上公佈瞭MK-0616的2b期臨床試驗數據。數據顯示，治療8周後，四個研究劑量中每一個劑量的MK-0616均使得LDL-C相對於基線水平顯著降低，達到主要終點。MK-0616在第2周時就取得顯著療效，並且效果在8周的治療期間持續存在，在接受最高研究劑量MK-0616的患者中，高達90% 的患者能夠達到LDL-C目標。

同時，第8周時，所有MK-0616劑量組的關鍵次要終點均出現改善。載脂蛋白B（ApoB，負責脂類轉運的脂蛋白中的蛋白組成部分）和非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C，包含所有致動脈粥樣硬化脂蛋白）水平顯著下降。MK-0616總體耐受性良好，未見與MK-0616相關的嚴重不良事件。

美國哈佛醫學院教學附屬醫院佈列根和婦女醫院（Brigham and Women''s Hospital）心血管醫學特約主席Marc Sabatine表示：“MK-0616在2期試驗中顯示出具有統計學意義的LDL-C降低活性，並且每日隻需服用一次，作為PCSK9抑制劑中的一種新穎模式，MK-0616為高膽固醇血癥患者提供瞭重要的治療選擇。”

有觀察性研究發現，除瞭降低血脂水平外，PCSK9靶點還有望用於治療糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病，以及與代謝密切相關的疾病如阿爾茲海默病、腫瘤等。

目前，全球共有四款註射類PCSK9抑制劑獲批上市，分別是美國藥企安進（Amgen）研發的依洛尤單抗註射液（商品名：瑞百安®，Repatha®），法國藥企賽諾菲（Sanofi）與美國藥企再生元（Regeneron）合作研發的阿利西尤單抗註射液（商品名：波立達®，Praluent®），瑞士藥企諾華（Novartis）研發的英克司蘭鈉註射液（商品名：樂可為®，Leqvio®）以及信達生物制藥（蘇州）有限公司研發的托萊西單抗註射液（商品名：信必樂®）。其中，依洛尤單抗註射液、阿利西尤單抗註射液每兩周給藥一次，托萊西單抗註射液提供每兩周、每四周或每六周一次的不同給藥方案，英克司蘭鈉註射液每半年給藥一次。

同時，上海君實生物醫藥科技股份有限公司研發的昂戈瑞西單抗註射液（產品代號：JS002）、廣東恒瑞醫藥有限公司研發的瑞卡西單抗註射液（產品代號：SHR-1209）、康融東方(廣東)醫藥有限公司研發的伊努西單抗註射液（產品代號：AK102）的上市許可申請均已獲國傢藥品監督管理局（NMPA）受理。

據悉，目前依洛尤單抗註射液國內價格為1298元每支，阿利西尤單抗註射液國內價格為1982元人民幣每支，均通過2021年醫保談判進入國傢醫保。托萊西單抗註射液國內價格為1388元人民幣每支，英克司蘭鈉註射液國內價格為23000元人民幣每支。

據行業媒體BioSpace報道，2022年，依洛尤單抗註射液的銷售額約為近13億美元，較上年增長瞭16%。阿利西尤單抗註射液的銷售額約為4.67億美元，較上年增長11%。英克司蘭鈉註射液的推出正在進行，是該公司2022年第四季度營收的主要增長動力之一。

據米內網數據，2022年中國三大終端六大市場血脂調節劑市場規模超過220億元人民幣。分別於2018年、2019年在國內上市的依洛尤單抗註射液和阿利西尤單抗註射液，2022年合計銷售額已超過9億元人民幣。