代謝手術 vs 藥物/生活方式治療肥胖 2 型糖尿病，長期效果誰更好？

2 型糖尿病（T2D）藥物與代謝手術的隨機試驗聯盟（ARMMS-T2D）研究一共納入四項隨機對照臨床研究，包括 Stampede 研究、SLIMM-T2D 研究、Triabetes 研究以及 CROSSROADS 研究。該研究聯盟旨在比較代謝手術與降糖藥物/生活方式幹預在 T2D 控制和臨床結局方面的長期有效性和安全性。

在第 83 屆美國糖尿病學會學術年會（ADA 2023）上，Pennington 生物醫學研究中心的 John Kirwan 教授、哈佛大學醫學院喬斯林糖尿病中心的 Mary-Elizabeth Patti 教授和匹茨堡大學 Anita Courcoula 教授分別在代謝手術 vs. 藥物/生活方式幹預專題研討會上分享瞭 ARMMS-T2D 的背景、研究設計以及研究 7 ~ 15 年隨訪結果。

研究背景

肥胖已成為全球公共衛生亟待解決的問題之一。美國約有 1 億左右（41.9%）成年人和一千五百萬（19.7%）的兒童屬於肥胖人群，每年健康花費約 1470 億美元。

肥胖和超重是 T2D 發生的主要驅動因素。體質指數（BMI）超過 35 kg/m² 的個體糖尿病發生風險是 BMI < 25>2 的個體的 20 倍。盡管近年來對糖尿病相關靶器官損傷的管理已經有所改善，心血管疾病死亡率亦已下降，糖尿病人群的腫瘤和肝臟疾病發生率仍在上升。因此，我們需要通過營養學、藥物治療、代謝手術等手段更好的治療肥胖，以減少 T2D 的發生。

肥胖不僅與 T2D 患者死亡率升高相關，亦與其靶器官損害、合並癥的發病率升高相關。肥胖影響瞭全身各個器官，可以大致分為三類：代謝方面、功能方面和精神方面。通常臨床上對肥胖和 T2D 的治療主要是針對代謝指標的改善以及相關的靶器官損害和合並癥，如心腦血管疾病、神經病變、腎臟疾病、眼底疾病等。

已有證據表明，代謝手術的長期持續減重效果非常好。一項瑞典的研究進行瞭 20 年的隨訪，接受胃旁路手術的患者體重下降超過 30%。然而，該研究中的患者未進行隨機且多為重度肥胖，不能代表典型的 T2D 人群。

但研究結果同時顯示瞭 2 年時糖尿病緩解率達 72%，10 年時達 36%；令人註目的是，在 2 年時達到糖尿病緩解的患者，其死亡率下降 47%，壽命延長 4 年之久，該研究的最終結論為代謝手術可減少心血管死亡人數，降低心血管事件的發生率 ^[1]。

盡管代謝手術的效果非常好，在全世界范圍內的應用卻不高。目前應用率約 0.86%，而且用於治療糖尿病的比例更少 ^[2]。Magkos 等^[3]的研究發現，5% 的體重減輕就可以改善多器官的胰島素敏感性以及胰島細胞功能，當減重達到 11 ~ 16% 時，肌肉胰島素敏感性進一步增加，更大程度的減重使脂肪細胞在生理層面發生瞭改變。然而，臨床上的挑戰是如何長期維持體重減輕且改善代謝。

T2D 緩解定義為在沒有降糖藥物的情況下，糖化血紅蛋白（HbA1c）< 6>

研究者的假設是代謝手術在 T2D 緩解及其維持方面更為有效 ，從而減少 T2D 靶器官損害和合並癥的發生。研究者們 10 年前起在 BMI 30 ~ 40 kg/m² 的 T2D 中展開瞭一系列研究，均為代謝手術和降糖藥物幹預的隨機對照研究。

包括 SLIMM-T2D（Goldfine, Joslin Boston）、Triabetes and Triabetes-2（Courcoulas, Pitt）、SOLID（Sarwer, Temple）、CROSSROADS（Flum, Cummings, U Wash）、IDeaLS（Clark, Hopkins）、Stampede II（Kirwan, Schauer, Kashyap Cleveland Clinic）。

其中，四項研究結果已經發表，研究結果主要關註血糖、血脂、體重變化和降糖藥物的使用。四項研究結果均顯示代謝手術降糖效果更好，T2D 緩解率更高。

那麼，ARMMS 研究的目的是整合這些臨床研究，以增加樣本量、提高統計學能效、增加研究結果普適性以及提供代謝手術的長期結果，同時關註代謝手術和藥物/生活方式幹預的長期安全性。

代謝手術可能會導致營養不良、胃腸道並發癥、骨折增加、精神疾病等，藥物/生活方式幹預可能會有治療失敗、低血糖、藥物依從性差及不良反應等問題。因缺少高質量且隨訪時間足夠長的臨床研究，代謝手術或降糖藥物/生活方式幹預的長期風險和獲益仍不清楚。

因此，ARMMS-T2D 能夠為我們提供一些答案，旨在比較代謝手術與（以傳統降糖藥為主的）降糖藥物/生活方式幹預在 T2D 控制和臨床結局方面的長期有效性和安全性。該研究的數據來自於比單個研究大的人群，因此有更高的統計學能效，可得到比單個研究更可信的結果。

研究設計

研究一共納入 4 項研究的 355 例 T2D 患者，受試者隨機分配至藥物/生活方式幹預治療組或代謝手術治療組。代謝手術包括三種：胃旁路手術（RYGB）、袖狀胃切除術和可調節胃束帶手術。

在不同研究中，隨機的代謝手術方式可能有所不同。例如，在 SLIMM-T2D 研究中，受試者可以選擇更偏好的手術方式後進行隨機。

納入標準和排除標準：

納入標準：

T2D（ADA 標準）；

BMI 27 ~ 45 kg/m²

年齡 20 ~ 65 歲；

可接受麻醉；

有能力進行無監督的運動以及其他生活方式幹預；

基線時尿妊娠試驗陰性；

有能力理解治療選擇並且能夠遵從各研究要求；

有能力且願意參加研究並且同意入組任意研究組。

排除標準：

拒絕知情同意長期研究

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研究流程圖及後續隨訪如下。

ARMMS-T2D 最終納入代謝手術組 166 例，藥物/生活方式幹預組 96 例。主要研究終點為所有受試者 7 年後 HbA1c 較基線變化的組間差異（最早納入的受試者為 12 年），次要研究終點包括：HbA1c 的變化，T2D 緩解率（在未接受降糖治療的情況下 HbA1c < 6>

研究結果

▍基線情況及隨訪時間

基線時，兩組間年齡、血脂、腎功能等指標基本均衡。代謝手術組的 HbA1c 高於藥物/生活方式幹預組（8.7% vs. 8.2%，P = 0.004），BMI 兩組間無顯著差異（代謝手術組 vs. 藥物/生活方式幹預組，36.6 ± 3.6 kg/m² vs. 36.2 ± 3.4 kg/m²）。

值得註意的是，研究納入瞭較高比例的 BMI < 35>2 的受試者，代謝手術組為 42%，藥物/生活方式幹預組為 34%，總人群中約為 37%。

代謝手術組中位隨訪時間為 12 年（7 ~ 15 年），藥物/生活方式幹預組為 11 年（7 ~ 14 年）。超過 94% 的受試者在 7 ~ 12 年隨訪中有實驗室檢查及臨床數據。

▍ 血糖控制指標

（1）HbA1c 變化

與藥物/生活方式幹預組相比，代謝手術組 HbA1c 下降更顯著（7 年，-1.6% vs. -0.2%，P < 0>

與藥物/生活方式幹預組相比，代謝手術組 HbA1c < 7 xss=removed>

（2）糖尿病緩解率

與藥物/生活方式幹預組相比，代謝手術組糖尿病緩解率更高（7 年，18.2%，vs. 6.2%，P = 0.02；12 年，12.7% vs. 0.0%，P < 0>

（3）體重變化

與藥物/生活方式幹預組相比，代謝手術組體重下降更顯著且可持續（7 年，-19.9% vs. -8.3%，P < 0>

在第 7 年，代謝手術組約 14.4% 的受試者 BMI < 25>2，藥物/生活方式幹預組約 2.7%；第 12 年時，代謝手術組約 15.3% 的受試者 BMI < 25>2，藥物/生活方式幹預組為 0%。

（4）血脂

與藥物/生活方式幹預組相比，代謝手術組高密度脂蛋白膽固醇升高更顯著，甘油三酯降低更顯著，低密度脂蛋白膽固醇無組間差異。

（5）代謝手術是否使 BMI < 35>2 患者的獲益？

對於 BMI < 35>2 患者，在 HbA1c 降低和減重方面，代謝手術均優於藥物/生活方式幹預。

（6）安全性

研究對不良事件進行瞭全面的分析，包括死亡、心血管不良事件、胃腸道、腎功能、眼底、輸血情況、營養情況等。

嚴重不良事件方面，藥物/生活方式幹預組需要接受透析的事件更多，代謝手術組貧血和骨折的事件更多。

對胃腸道相關事件進行分析，代謝手術組腹痛、吞咽困難、傾倒綜合征的事件更多，藥物/生活方式幹預組胃輕癱的事件更多。

總結

ARMMS-T2D 是目前 T2D 合並肥胖患者規模最大、隨訪時間最長的前瞻性、隨機對照試驗（RCT）的薈萃總結（可以認為是模擬RCT的研究）。研究結果顯示代謝手術與（以傳統降糖藥為主的）降糖藥物/生活方式幹預相比，在降糖、糖尿病緩解、控制體重、改善血脂等方面都具有更大的優勢。然而，代謝手術也可能增加營養不良、貧血、骨折、胃腸道癥狀的風險。

在 T2D 患者中，代謝手術治療具有持續減重的效果；

顯然代謝手術帶來的糖尿病緩解可能隨時間效果有所減退，但仍有較好的血糖控制效果；

代謝手術有其特殊的副作用；

對於 T2D 患者的醫療決策需要個體化且平衡風險與獲益；

對於 BMI < 35>2 的患者，臨床醫生可以考慮代謝手術治療以改善結局。

ARMMS-T2D 的 7 ~ 15 年隨訪結果揭示瞭代謝手術對肥胖 T2D 患者的長期作用，對臨床工作以及進一步的研究有哪些啟示？

丁香園內分泌時間邀請到四川大學華西醫院童南偉教授、呂慶國教授，進行點評與解答。

點評專傢

點評內容

近些年來全球糖尿病患病率逐年上升，龐大的患者人群給社會和經濟帶來沉重的負擔，肥胖/超重、脂肪肝等處於 2 型糖尿病（T2D）上遊，常常合並存在。

T2D 的治療除瞭傳統的生活方式幹預和藥物治療，代謝手術也扮演瞭重要角色。近些年來，隨著這些技術的廣泛開展和進步，受眾越來越多，臨床數據也越來越豐富。

那麼，藥物/生活方式幹預和代謝手術對 T2D 的遠期預後，尤其是心血管疾病及死亡率的影響，孰優孰劣？

2012 年，Sjöström 等在 JAMA 上發表瞭一項來自瑞典的研究，發現肥胖成年人的代謝手術可減少心血管死亡，降低心血管事件的發生率。但該研究主要是重度肥胖人群且未隨機化，沒有回答治療肥胖 T2D 的問題。

不過後來陸續有 SLIMM-T2D、Triabetes and Triabetes-2、SOLID、CROSSROADS、IDeaLS、Stampede II 等針對 T2D 的（以傳統降糖藥為主的）降糖藥物及代謝手術的幹預進行瞭隨機對照研究。本屆 ADA 年會上，John Kirwan 教授、Mary-Elizabeth Patti 教授和 Anita Courcoula 教授分享的 ARMMS-T2D 研究正是納入瞭上述已經發表的四項研究並進行瞭匯總分析，回答瞭上面的部分問題。

ARMMS-T2D 研究一共納入瞭 4 項隨機對照研究的 355 例 T2D 患者，受試者隨機分為藥物/生活方式幹預治療組（96 例）或代謝手術治療組（166 例），除代謝手術組的 HbA1c 高於藥物/生活方式幹預組外，其餘的基線指標無明顯差異。代謝手術組中位隨訪時間為 12 年，藥物/生活方式幹預組為 11 年。

研究結果發現，與藥物/生活方式幹預組相比，代謝手術組體重下降更顯著且可持續，HbA1c 下降和血脂改善也更明顯，糖尿病緩解率更高；亞組分析也發現，BMI < 35>2 者在 HbA1c 降低和減重方面，代謝手術也優於藥物/生活方式幹預。

在安全性方面，藥物/生活方式幹預組需要接受透析、胃輕癱等的事件更多，代謝手術組貧血、骨折、腹痛、吞咽困難、傾倒綜合征等的事件更多。

因此，該研究發現在 T2D 患者中，代謝手術治療具有持續減重的效果，雖然糖尿病緩解可能隨時間的推移效果有所減退，但仍可達到較好的血糖控制，而對於 BMI < 35>2 的患者，同樣可以考慮代謝手術治療以改善結局。最後也指出，T2D 患者的醫療決策需要個體化且平衡風險與獲益。

這個研究是幾項隨機對照研究的薈萃分析，比較瞭代謝手術與藥物/生活方式幹預在糖尿病控制和臨床結果方面的長期療效、耐受性和安全性，具有較高的統計學效能。

該研究發現代謝手術對改善肥胖 T2D 患者的血糖、血脂等代謝指標較傳統的藥物/生活方式幹預具有優勢，其根本也是源於體重的明顯下降及長期保持，這和之前的研究結果類似，ADA 等學術組織也提出對於伴肥胖的 T2D，減重越多，獲益越多。

該研究還發現代謝手術對於非東方人 BMI < 35>2 的人群同樣有明顯優勢，也是這個研究的特色。如果以 BMI 作為肥胖診斷標準，亞洲黃種人的 BMI 較白種人低（平均低約 2.5 kg/m²），這個結論是否完全適用於黃種人，尚需要這個種族自己的大規模臨床研究數據來驗證。

另外，該研究雖然是四個隨機對照研究的集合，但是總樣本量仍然偏小，若想要結論更具有說服力，仍需要進一步增加樣本量。

肥胖除瞭對代謝的影響，還有對骨關節的壓力性損傷以及對呼吸系統、泌尿系統和精神心理等方面的影響，因此，未來的研究除瞭繼續增大樣本量評估肥胖幹預對血糖、血脂等代謝的影響，還應全面評估對身體多系統包括心理狀態的影響，並增加成本/效益及風險/獲益的全面分析，而且要註重主要心血管不良事件、心血管死亡及全因死亡等「硬終點」的評估。

雖然有如此大的優勢，目前代謝手術的接受度並不是很高，這與手術是一項有創操作並且和術後可能出現並發癥，患者接受度低有關。目前一些介入手術（如胃左動脈栓塞術）創傷小，術後不良反應少，對於減重及改善代謝等也有較好的療效。

近些年來，很多新型降糖藥物都有減重的作用，像減重效果好的某些 GLP-1 受體激動劑、GLP-1/GIP 雙受體激動劑，以及本屆 ADA 年會重點報道的 GLP-1/GIP/GCG 三重受體激動劑，其中有些已被 FDA 批準為減重藥物，某些藥物甚至可以達到代謝手術的減重效果，並且這些藥物中部分還有獨立於降糖、減重外的額外心臟保護作用。

非常遺憾的是這個研究沒有報告糖尿病靶器官保護及死亡等終點指標，這導致其推廣的證據不充分。我們期待減重效果突出、同時有降糖以外靶器官保護的藥物與代謝手術的頭對頭比較對肥胖 T2D 靶器官保護、死亡率等等結局指標影響的研究。我們也需要長期安全性、衛生經濟學等證據。

✩ 本文僅供醫療衛生等專業人士參考

策劃 | 戴冬君

題圖 | 站酷海洛