近年來多項研究發現，以低密度脂蛋白膽固醇為主要降脂目標仍然會有殘餘的心血管疾病風險，而殘餘膽固醇可能是此部分風險的貢獻者。那麼，什麼是殘餘膽固醇？其與心血管疾病又有何關系？
在近期召開的美國糖尿病學會第 83 屆學術年會（ADA 2023）上，來自哥本哈根大學醫院的 Anne Tybjaerg-Hansen 博士受邀進行報告，報告的主題為 Do Triglycerides Contribute to Residual Cardiovascular Disease Risk in Diabetes?
眾所周知，高脂血癥與心腦血管疾病的發生與發展密切相關。隨著他汀、依折麥佈、PCSK9 抑制劑等降脂藥物的臨床應用，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）為主要降脂目標的心血管疾病防治工作也取得瞭突出的成果。
然而，越來越多研究表明，即使將 LDL-C 水平控制得較好，仍存在殘餘的心腦血管風險。因此，研究人員逐漸重視起瞭血脂中除瞭 LDL-C 以外的其他「壞膽固醇 」，而這部分就是殘餘膽固醇（RC）。
什麼是殘餘膽固醇？
RC 並無統一的定義，2019 年歐洲動脈粥樣硬化協會血脂異常管理指南中建議使用 TC 減去高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及 LDL-C 來計算 RC。
至此，RC 可以理解為所有富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）中的膽固醇含量，即空腹狀態下 IDL 和 VLDL 中的膽固醇含量與非空腹狀態下乳糜微粒（CM）中的膽固醇含量之和。
RC 與心腦血管疾病
越來越多的研究表明，RC 水平升高與心腦血管疾病風險升高有關。
2021 年發表在 European heart journal 的一項研究 [1]，通過兩個大型隊列研究超 10 萬人發現：升高的 RC 與外周動脈疾病（PAD）的發病風險升高有關。
RC ≥ 1.5 mmol/L 的人群與 < 0>
2023 年，一項納入瞭 87192 人的哥本哈根一般人群隊列研究發現 [2]，在 22% 的人群中觀察到 RC 超過 1 mmol/L（39 mg/dL）者心血管和其他原因導致的死亡風險升高（風險為 2 倍），但與癌癥風險無關。
2020 年發表在 J Am Coll Cardiol 上的一項研究表明 [3]，無論 LDL-C 濃度高低，殘餘膽固醇 ≥ 30 mg/dL（0.78 mmol/L）的參與者均有較高的心血管風險。
2021 年發表在 European heart journal 的一項研究 [4]，納入瞭來自 ARIC、MESA 和 CARDIA 隊列共 17532 名基線時沒有動脈粥樣硬化心臟病（ASCVD）的參與者，中位隨訪為 18.7 年，該研究發現較高的 RC 與 ASCVD 發病風險升高有關，且獨立於 LDL-c 和 apoB。
當 RC 升高時，無論 LDL-c 是否升高，ASCVD 發病風險均明顯升高；當 LDL-C 升高時，若 RC 較低，則 ASCVD 風險未見明顯升高。
糖尿病患者的 RC 水平更高嗎？
在一項納入非糖尿病患者 102674 人與糖尿病患者 4569 人的研究中發現，糖尿病患者人群的 RC 水平更高。
並且 RC 水平的升高與外周動脈疾病、心肌梗塞、缺血性腦卒中以及任何 ASCVD 的風險相關。
RC 可以解釋糖尿病額外的心血管疾病風險。
因此，糖尿病患者 RC 水平升高與其 ASCVD 風險增加有關。
降低 TG 治療能否改善糖尿病患者的心血管結局？
貝特類藥物是降低 TG 的重要藥物，這類藥物通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα），起到降低 TG，升高 HDL-C 的作用，而佩瑪貝特就是新型的 PPRAα 激動劑，該藥物通過選擇性的結合 PPARα 受體調控其表達，從而全面降低血清 TG 水平。
發表在新英格蘭醫學雜志上的一項臨床降脂治療試驗 PROMINENT[5]，共納入 10497 例（66.9% 患有心血管病）TG 2.26 ~ 5.65 mmol/L、HDL-C ≤ 1.03 mmol/L 的糖尿病患者。中位數隨訪時間 3.4 年後，因佩瑪貝特治療組獲益不顯著，該研究提前結束（終止研究時實際上累積終點事件數量已超過預期）。
結論認為，雖然受試者經過佩瑪貝特治療後，中位甘油三酯水平降低 26.2%，並且對 HDL 膽固醇等其他血脂參數也有益處。
然而，令人驚訝的是，與安慰劑相比，佩瑪貝特顯著提高瞭 LDL-C 和載脂蛋白 B 的水平。在中位 3.4 年隨訪期間，在主要療效終點（非致死性心肌梗死、缺血性卒中、冠狀動脈血運重建或心血管原因死亡）方面，佩瑪貝特與安慰劑相比無優勢（風險比，1.03；95% CI，0.91 ~ 1.15）。
此項研究未能證明降低 TG 的治療能夠改善糖尿病患者的心血管結局。
總結
殘餘膽固醇（RC），即富含甘油三酯（TG）的殘餘脂蛋白中的膽固醇含量，與心腦血管疾病風險密切相關，可以解釋糖尿病患者殘餘的心血管疾病風險，不容忽視。
TG 是這些脂蛋白存在的標志，然而降低 TG 的治療不一定能給糖尿病患者帶來心血管益處，這可能是由於 LDL-C 和載脂蛋白 B 水平的增加抵消瞭降低 TG 帶來的益處。
因此，未來旨在降低 TG 的試驗中應同時減少 RC、非 HDL-C 和載脂蛋白 B。
降低心血管事件的風險是糖尿病管理的目標之一，血脂管理是降低心血管事件風險的重要手段。臨床中對關註較多的血脂指標是 LDL-C，而講者向我們展示瞭殘餘膽固醇（RC）與動脈粥樣硬化性心血管疾病的關系。對臨床工作是否有借鑒意義呢？對進一步的研究有哪些啟示？
丁香園內分泌時間邀請到四川大學華西醫院內分泌代謝科童南偉教授、潘曉暉醫學博士，進行點評與解答
點評專傢
點評內容
血脂管理是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）預防和治療中的重要環節，隨著他汀類藥物的推廣和普及，以控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低 ASCVD 風險的策略為人類健康帶來瞭顯著的獲益，然而這還遠遠不夠。
剩餘膽固醇（RC）也被稱為富含甘油三酯的脂蛋白膽固醇，包括瞭極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）中攜帶的膽固醇成分。RC 的含量可以直接測量，也可以使用常規的血脂檢查指標進行計算後得到。近年來，越來越多的研究開始關註到 RC 在 ASCVD 發生和發展中的重要性。
本報告中，Anne Tybjaerg-Hansen 博士通過介紹 RC 在血脂成分中的定義、檢測方法和病生理意義，引述多個歐洲大型人群隊列的研究結果，為我們全面展示瞭 RC 與 ASCVD 風險的相關性。
甘油三酯水平升高代表瞭富含膽固醇的剩餘脂蛋白（RC）的升高，這些物質進入動脈中膜後會造成局部的炎癥和損傷，促進泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化斑塊形成，最終導致的 ASCVD 發生和死亡率的增加。
目前對於高度甘油三酯血癥（> 5.6 mmol/L）應該及時幹預以預防急性胰腺炎這一點已經達到共識。而對於輕到中度甘油三酯升高，是否需要幹預以降低心血管事件風險，目前可能還存在分歧。
REDUCE-IT 研究發現純化或者處方級的 Omega-3 脂肪酸與礦物油相比能夠使甘油三酯降低 20%，同時使心血管風險顯著降低。而同樣使用魚油的研究 STRENGTH 雖然使甘油三酯水平降低瞭 19%，但在降低心血管事件風險上的效果並不顯著；此外還有使用選擇性 PPARα 激動劑佩瑪貝特使甘油三酯水平降低瞭 26% 的 PROMINENT 研究，兩者均因心血管獲益表現不佳而提前終止。
過去非諾貝特的幾個研究，亞組分析都發現血甘油三酯控制在 2.3 mmol/L 以下，會減少 ASCVD 血管事件。因此，最新國內專傢共識認為 [1]，在使用他汀血 LDL-C 達標後，血甘油三酯高於 2.3 mmol/L 時，建議使用藥物非諾貝特或者處方級的 Omega-3 脂肪酸，以降低 ASCVD 的風險。
雖然目前臨床因果關系證據尚不足以支持降甘油三酯肯定能夠帶來心血管獲益的觀點，但對遺傳性脂代謝異常疾病的研究也許能提供一些線索，並為新的降脂治療提供潛在的藥物靶點。
在哥本哈根一般人群研究（Copenhagen general population）隊列中，有研究發現載脂蛋白 C3（APOC3）突變的雜合子人群空腹甘油三酯水平比正常人低 44%，這類人群發生缺血性血管疾病的風險也比正常人降低瞭 41%。
此外還有載脂蛋白 A5（APOA5）和脂蛋白脂酶等與甘油三酯含量密切相關的基因的研究，均能夠為控制甘油三酯水平對健康的重要性提供支持。
由此可見，降低甘油三酯水平在減少 ASCVD 風險中的重要性仍然值得進一步探索。
參考文獻
[1] 高甘油三酯血脂多學科管理專傢共識工作組. 高甘油三酯血脂多學科管理專傢共識。中國循環雜志，2013，36（6）：621
策劃 | 戴冬君
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題圖 | 站酷海洛
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