曹孟淑教授：AE-IPF/ILD 診斷和治療進展

特發性肺纖維化（IPF）是一種病因不明的慢性進展性間質性肺病，其病變局限於肺部，組織病理學和（或）影像學表現為尋常間質性肺炎（UIP），其發病率逐年上升，平均生存期僅為 2～4 年。

IPF 患者的自然病程異質性明顯，大部分患者病情進展緩慢，可存活數年，也有部分患者在病程中出現短時間內的呼吸困難加重和肺功能急劇下降，這種突發的病情惡化有些可由已知原因的急性左心衰、肺栓塞、肺部感染等所致，而有些查不到明確的原因則被定義為 IPF 急性加重（AE⁃IPF）。下面我們一起來學習來自南京大學醫學院附屬鼓樓醫院的曹孟淑教授，為我們帶來的關於 AE-IPF/ILD 診療的經驗分享。

AE-IPF/ILD 的概念及演變

2007 年，美國心肺與血液研究所發起的 IPF 臨床研究網正式定義 AE-IPF 的診斷標準：

1. 既往或當前診斷為 IPF；

2. 在 30 d 內出現不明原因的病情急劇惡化；

3. 胸部 HRCT 在原來 UIP 或網格陰影的背景上出現新的磨玻璃 (GGO) 和/或實變影；

4. 缺乏感染證據：氣管內吸出物或 BALF 培養陰性；

5. 排除心衰，肺栓塞或病因明確的肺損傷。呼吸困難加重和肺功能下降，可導致呼吸衰竭甚至死亡。

2013 年 ATS/ERS 在 IIP 分類更新指南中指出 AE 亦可以發生於特發性非特異性間質性肺炎（iNSIP）, 慢性過敏性肺炎（CHP），結締組織疾病相關的纖維化性肺炎（CTD-ILD）。

隨後 2016 年 AE-IPF 國際工作小組報告正式修訂 AE-IPF 定義為新近發生的廣泛肺泡異常，臨床表現為嚴重的呼吸功能惡化，同時更新瞭診斷標準。

2019 年我國發表瞭關於 AE-IPF/ILD 中國專傢共識。定義 AE-IPF 為 IPF 患者在短期內出現顯著的急性呼吸功能惡化，主要特征為胸部 HRCT 在原來 UIP 背景上出現瞭雙肺彌漫性 GGO 和/或實變影。

診斷標準：

1. 既往或當前診斷為 IPF；

2. 通常 1 月內出現不明原因的病情急劇惡化；

3. 胸部 BRCT 在原來 UIP 或網格陰影的背景上出現新的磨玻璃 (GGO) 和/或實變影；

4. 排除心衰或液體負荷過重。

根據對當前的研究及指南解讀：新的 AE-IPF/ILD 定義和診斷標準不再強調特發性和原因不明，不再強調排除感染，強調包括能導致兩肺新出現的磨玻璃和實變影的各種原因，但需排除心力衰竭和體液負荷過重。

同時提出觸發急性加重的因素包括感染、誤吸、空氣暴露、有創的侵入性操作等。雖然典型的 AE 診斷發病時間窗在 1 月之內，但在臨床實踐中如果患者臨床表現符合 AE，但發病時間超過 1 月，也可以診斷為 AE-IPF/ILD.

AE-IPF/ILD 的發病率

AE-IPF/ILD 的發病率目前尚不明確。來自 IPF 臨床實驗的資料顯示 AE-IPF 發病率為 5~15%。不同國傢回顧性研究報道的發病率有差異。美國報道的年發生率 13%，韓國 1 年和 3 年的發生率為 14.2% 和 20.7%。日本 1~3 年的發生率為 8.6% ，12.6% 和 23.9%。匯報研究者認為中國的年發生率為 3.97~11.06%。CTD-ILD 估計 AE 年發生率為 1.25~7.2%，低於 IPF。

AE-IPF/ILD 的危險因素

AE-IPF 的危險因素和病因尚未完全明確。可能由自身內部免疫異常等因素導致原有疾病惡化，或者因外部因素（如感染，反流誤吸，空氣暴露，機械損傷，藥物）觸發，或者兩者同時存在，相互作用。尤其是病毒（COVID-19）的感染在目前的臨床實踐過程中發現能明顯的誘發 AE-IPF/ILD 的發生。另外患者自身的肺功能和疾病進展程度也是導致 AE 發生的重要危險因素。

AE-IPF/ILD 診斷

臨床表現：數天幾周內出現的呼吸困難，運動耐受量下降，可伴有咳嗽，多出現咳白色或黃膿色痰，部分患者可伴有發熱。通常 1 月內出現，可快速進展至 I 型呼吸衰竭。體格檢查雙肺可聞及明顯的 Velcro 囉音，呼吸急促，口唇及四肢末梢的紫紺。

胸部影像學：胸部 X 線檢查可以排查有無氣胸和評估病情進展情況，HRCT 可以明確病變范圍和影像學病變類型。典型的影像學表現為：原來 UIP 或網格陰影的背景上出現新的磨玻璃 (GGO) 和/或實變影, 並且多為彌漫性，多灶型及周圍型分佈。

目前尚無特別有臨床意義的實驗室檢查，臨床上常規檢查包括血常規，淋巴細胞計數，BNP，肌鈣蛋白，降鈣素原，D-二聚體，CRP 等反映感染和心臟損傷等檢查指標。

血氣分析可以判斷患者呼吸衰竭情況，如有 PaCO2 增高則提示預後不良。對於高度懷疑特異性病原體感染患者可行有針對性的培養和抗原抗體 PCR 檢測。

支氣管鏡檢查肺泡灌洗和肺活檢需權衡利弊謹慎選擇。臨床上評估如患者 DLco > 30%pred 或吸氧後 PaO2 能夠糾正至 70 mmHg 可以行氣管鏡檢查。應根據影像學在病變受累嚴重的亞段支氣管進行灌洗。

BALF 建議送檢細胞分類淋巴細胞亞群和 NGS 病原學包括細菌，病毒，真菌等檢測。有研究表明 AE-IPF/ILD 患者 BALF 中性粒細胞升高明顯，淋巴細胞下降。

對於病理活檢（TBLB）不建議對明確確診 IPF 患者進行活檢，對於首診診斷不明確患者可酌情進行。肺移植和死亡患者肺部病理提示， AE 患者的組織病理可表現為彌漫性的肺泡損傷（DAD），機化性肺炎（OP）或者急性纖維素性機化性肺炎（AFOP）。CTD-ILD 可見淋巴濾泡，HP 可伴有肉芽腫。

診斷流程如下圖：

對於可能的鑒別診斷: 主要排除肺動脈栓塞，可以行 CTPA 排除血栓可能；心衰和液體符合過重是導致彌漫性病變的可能原因之一，需進一步排除；伴發肺動脈高壓也可為患者進行性呼吸困難加重原因；雖然感染不是排除 AE 診斷的原因，但針對的特殊病原體抗感染治療是治療 AE 的重要原則之一。

AE-IPF/ILD 治療

對於已發生 AE-IPF 患者，目前尚無有效的治療方法。主要是針對 ALI 的綜合治療方法，包括對癥支持治療：氧療，經鼻高流量氧療；預防 VTE 的抗凝治療；對於有創機械通氣對於患者生存是否獲益目前仍有爭議。使用體外膜氧合技術幫助患者渡過等待肺源行肺移植是有效的治療方法之一。

藥物治療主要為糖皮質激素和免疫抑制劑。治療起始劑量潑尼松（1 mg/kg/d）或甲強龍 500~1000 mg/d*3 天的沖擊治療劑量都是目前治療的方法，但註意緩慢減量。但有研究提示，大劑量的激素沖擊治療對提高患者生存並無獲益。對於 AE-CTD-ILD 建議激素聯合免疫抑制劑治療，必要時可以多學科會診，行血漿置換治療。

對於發現明確感染病原體的患者行有效的抗感染治療是有必要的。抑酸抗胃返流治療也是治療建議的。其他的新型藥物如血栓調節蛋白等藥物治療是否獲益仍需進一步驗證。抗纖維化藥物尼達尼佈和吡非尼酮的抗纖維化治療能有效降低發生 AE-IPF 的發生風險。肺移植是目前治療 IPF 的最有效治療方法，評估具有高風險發生 AE 的患者及時進行肺移植是延長患者生存的唯一手段。

對於無法逆轉病情，又無條件進行肺移植患者的姑息治療是有必要的。針對性的使用緩解患者痛苦的精神類苯二氮卓類藥物和阿片類藥物是推薦使用的。

預後

AE-IPF 預後是非常差的。中位生存期大約為 3~4 個月。其短期病死率和再次加重病死率在 85% 以上。患者自身疾病的分期進展和體內免疫炎癥風暴的嚴重程度是影像患者死亡預後的重要危險因素。預防 AE-IPF 的發生尤其重要。

總 結

所有類型的 ILD 均有發生 AE 的風險。目前專傢共識對 AE-IPF 概念的更新強調在肺纖維化基礎上新發生的彌漫性肺泡損傷，影像學表現為在網狀影和蜂窩肺基礎上疊加新出現的磨玻璃和實變影。非 IPF-ILD 的急性加重診斷可參照 AE-IPF。

目前 AE-IPF 缺乏有效的治療藥物，激素的使用仍然是目前治療 AE-IPF/ILD 的主要藥物，肺移植是治療 AE-IPF/ILD 最有效的方法。AE-IPF 有極高的病死率和致殘率，因此對於穩定期的 IPF 患者抗纖維化，避免可能導致急性加重的危險因素是預防發生 AE 和提高患者生存期的重要手段。

排版：汪玉雯

題圖：站酷海洛