每周 1 針減重 52 斤，效果堪比切胃？NEJM 最新研究公佈

本文作者：雲也

「減肥針」已是全球范圍內現象級的藥品，「隻要坐在門診，總會有人來問是不是能開降糖藥減肥」早已成為瞭內分泌科醫生的日常。

最近，這種未批先火、賣到全球斷貨的「減肥針」司美格魯肽，似乎在一夜之間有瞭眾多實力強勁的對手。

眾多 GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑類減肥藥紮堆公佈臨床數據。6 月 23～26 日，美國糖尿病協會第 83 屆年會科學會議（ADA2023）上，十餘種該類藥物公開瞭各期臨床試驗或臨床前數據。同期，禮來 3 天內在 NEJM 兩發新藥二期臨床數據，其中 retatrutide 一騎絕塵，一些媒體稱之為「史上最強減肥藥」。

NEJM 在其的推文中也寫道：「該藥減重幅度與其他減肥藥相比非常大，可以與減重手術媲美。」

被稱「史上最強」？48 周減重 24.2%

GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌從而降低血糖，同時能延緩胃排空。而正因為「延緩胃排空」這個附帶作用， 這類藥物從降糖藥搖身一變成為瞭減肥藥，利拉魯肽、司美格魯肽等第一批 GLP-1 受體激動劑類降糖藥，也因此大爆為現象級藥物。retatrutide 同屬此大類。

retatrutide 是皮下註射給藥的胰高血糖素樣肽-1 受體、葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體和胰高血糖素（GLP-1-GIP-GCG）受體三重激動劑，半衰期為 6 天，因此可每周註射一次。

目前研究提示，與 GLP-1 受體激動劑和 GLP-1-GIP 受體雙重激動劑相比，GLP-1-GIP-GCG 受體三重激動劑可進一步減少熱量攝入、增加能量消耗或在這兩方面發揮作用，因此有可能增強療效。

禮來剛剛在 NEJM 發表瞭 retatrutide 成人減重的 Ⅱ 期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗結果。試驗的主要終點為第 24 周時，體重較基線的變化百分比，次要終點為第 48 周時，體重較基線的變化百分比。[1]

圖源：NEJM

試驗納入 338 名成人肥胖患者，平均年齡 48.2 歲，平均體重 107.7kg，平均 BMI 37.3，且所有患者均無糖尿病。患者被隨機分配到各治療組，分別接受1mg、4mg、8mg、12mg retatrutide或者安慰劑，每周一次皮下註射，持續 48 周。

第 24 周，1mg 組體重下降率為 7.2%，4mg 組 12.9%，8mg 組 17.3%，12mg 組 17.5%，安慰劑組為 1.6%。

第 48 周，安慰劑組體重下降率 2.1%，1mg 組 8.7%，4mg 組 17.1%，8mg 和 12mg 組分別達到驚人的 22.8% 和 24.2%，並且第 48 周時，體重下降曲線仍未達到平臺期。也就是說，之後體重仍有下降趨勢。

這一減重效果，相較既往的 GLP-1 受體激動劑類藥物無疑有著巨大優勢。

媲美減重手術

在已上市的減肥藥中，最火「減肥針」司美格魯肽曾有著最強的減重效果。2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗，涉及 27 萬餘名參與者的系統評價和 meta 分析中，司美格魯肽註射液在包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在內的 9 大類 21 種降糖藥中，表現出最優的減重效果 [2]。同時另有研究證實司美格魯肽較利拉魯肽也有優勢 [3]。

根據其 Ⅲb 期臨床試驗結果，司美格魯肽註射液 2.4mg 劑量治療，68 周減重率為 15.8% [3]。

此前剛剛被視作最強減肥藥、同樣來自禮來公司的 Tirzepatide，Ⅲ 期臨床試驗顯示，72 周減重率最高為 22.5% [4]。

圖源：禮來官網

其他剛剛在 ADA 公佈瞭較長治療時間 Ⅱ 期臨床試驗結果的減肥藥，從數據上也均未有優於 retatrutide 的表現：口服 GLP-1 受體激動劑 orforglipron Ⅱ 期臨床試驗最高減重率為 14.7%；雙靶點激動劑 Mazdutide 24 周最高減重率為 12.62%（相對安慰劑組）、Survodutide 46 周最高減重率 19% [5]。

值得一提的是，相比公認的最強減肥手段——減重手術，該藥在減重率上的表現也並不遜色。

根據中國肥胖代謝外科（COMES）數據庫統計結果，胃袖狀切除術為現階段使用最廣泛的代謝減重術式，占比為 83% [6]。而根據最新的美國肥胖代謝外科學會和國際肥胖代謝外科聯盟 2022 年聯合發佈減重代謝手術適應證指南所引數據，袖狀胃切除術 1 年期平均減重率也僅為 25.2% (95%CI, 25.1%～25.4%) [7]。

NEJM 對此指出，retatrutide 減重幅度可以與減重手術媲美。

除體重減輕外，retatrutide 組患者的血壓、血脂、糖化血紅蛋白、空腹血糖等代謝指標均有所改善。第 48 周時，在接受 retatrutide 的患者中，基線時的糖尿病前期患者有 72% 恢復正常血糖，8mg 和 12mg 組的高血壓患者分別有 41% 和 30% 至少停用瞭一種降壓藥。

減重紀錄不斷刷新，用藥減肥仍需謹慎對待

2022 年，以「減肥針」之名火爆的司美格魯肽（糖尿病和減重雙適應征），全球銷售額達到瞭 109 億美元。在全球斷貨、為保障糖尿病人使用限制供應的情況下，中國銷售額仍達 20.85 億元。2023 年僅第一季度，全球銷售額已達 41 億美元，繼續作為諾和諾德的創收核心 [8]。

隨著司美格魯肽的火爆，GLP-1 受體激動劑類藥物研發已是一片紅海，前述剛剛舉行的 ADA 2023 就有 11 款該類藥物公佈最新臨床數據。而反觀國內，這類藥物的研發在短短幾年內遍地開花，隨著利拉魯肽專利在中國市場到期，多傢國內藥企也正在研發國產利拉魯肽產品。

2022 年 3 月、2022 年 7 月，仁會生物的貝那魯肽註射液和華東醫藥的利拉魯肽註射液相繼針對肥胖適應證提出上市申請。

今年 5 月 11 日，信達生物宣佈與禮來合作開展的瑪仕度肽中國 Ⅱ 期臨床試驗達到主要研究終點，預計在 2023 年末至 2024 年初將提交瑪仕度肽上市申請。包括恒瑞醫藥的諾利糖肽、萬邦生化的利拉魯肽、石藥集團 TG103、先為達 XW003、甘李藥業 GZR18 等，均有臨床試驗在國傢藥監局網站公示。

但就在一片欣欣向榮之中，6 月 26 日，輝瑞突然宣佈，由於在臨床研究中發現患者轉氨酶升高，將放棄實驗性肥胖和糖尿病藥物 lo­t­i­g­l­i­p­r­on 開發 [9]。

圖源：輝瑞官網

輝瑞表示，lo­t­i­g­l­i­p­r­on 的研究數據依然將在科學會議或期刊上發表，在研的另一款新藥 danuglipron 並未發現轉氨酶升高問題，會繼續進行研究。

GLP-1 受體激動劑類藥物的井噴式發展中，副作用一直都被反復強調，也一直是新藥開發和每一次適應證、適用人群拓展時關註的重要環節。

仍以目前最廣為使用的司美格魯肽為例，FDA 通報指出，司美格魯肽最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病 [10]。司美格魯肽處方信息中也包含禁忌癥警告，提示該藥有甲狀腺 C 細胞腫瘤的潛在風險，同時還包含胰腺炎、膽結石、急性腎損傷、視網膜損害、心率增快的危險。

值得註意的是，該類藥物在減肥時使用的劑量往往遠高於治療糖尿病使用的劑量，而最新公開的口服司美格魯肽大劑量研究提到，其中 25mg 和 50mg 相較 14mg 劑量出現瞭更常見的胃腸道反應 [11]。2022 年一項發表於 JAMA 的研究也指出，司美格魯肽和利拉魯肽胃腸道不良事件報告率高達 84.1% 和 82.7%[12]。

大劑量研究報告更常見的胃腸道反應 圖源：諾和諾德官網

而被稱作「最強減肥藥」retatrutide 也與其他同類減肥藥一致，最常見的不良事件同為消化道事件，且事件發生率依然與劑量相關。對此研究者指出，降低起始劑量可能一定程度上減輕不良事件。

隨著眾多藥企的研發進展，減重藥物進入「井噴」時期已成現實，激動多重受體、更大劑量的探索，也讓「減重率」的紀錄不斷刷新。

但必須註意的是，即便是賣到斷貨的司美格魯肽，在國內也尚未獲批用於減重。天津醫科大學總醫院內分泌代謝科副主任醫師崔瑾就此介紹道：「想使用司美格魯肽減重，即便是 BMI 符合肥胖診斷標準的患者，也屬於超適應證應用，還是需要謹慎選擇、簽署知情同意書。」

同時針對臨床應用，崔瑾強調「減肥藥」有其嚴格的適應證，副作用和安全性問題也不可忽視。「即便是給肥胖患者使用，這些藥物也要配合生活方式管理。把體重減下來不應該是唯一目標，健康的生活方式才能從根本上解決問題。」

「過度依賴藥物減重，選擇性地忽略生活方式管理，這是誤區。無論是什麼因素造成的肥胖，都難以全靠藥物來減重。」

致謝：本文經 天津醫科大學總醫院內分泌代謝科 主治醫師 李匯 專業審核

策劃：雲也 | 監制：gyouza

題圖來源：視覺中國