2023 ASCO 結直腸癌 4 大新靶點研究進展全歸納

結直腸癌（CRC）是世界上第三大常見惡性腫瘤。化療為 CRC 的治療基石，但是由於不可避免的耐藥、作用機制狹隘以及不良反應，限制瞭其臨床應用。且化療耐藥後可選方案極少，亟需高效且可耐受的方案。

在 2023 年 ASCO 大會上，來自梅奧醫學中心的 Christina Wu 教授，對 HER2 擴增、KRAS G12C 突變、NTRK 融合、RET 融合四個新型治療靶點的 CRC 重磅臨床研究進行瞭匯總匯報。

HER2 擴增

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MOUNTAINEER 研究

該研究為國際性、開放標簽的 2 期臨床研究，納入瞭既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和 VEGF 單克隆抗體治療、HER2 陽性、RAS 野生型、有可測量病灶 mCRC。在初期，該研究設計為單隊列研究，在中期分析後，該研究隊列得以擴展。主要終點是隊列 A 及隊列 B 聯合盲態獨立中央審查（BICR）的客觀緩解率，並在所有患者中至少接受一劑研究治療的 HER2 陽性患者接受療效及安全性評估（圖 1）。

圖 1 MOUNTAINEER 研究設計

研究結果顯示，圖卡替尼聯合曲妥珠單抗組（隊列 A+B）ORR 為 38.1%，DCR 為 60%，顯著優於圖卡替尼單藥組（隊列 C）（圖 2）。中位 PFS 為 8.2 個月，中位 OS 為 24.1 個月。

圖 2 MOUNTAINEER 研究有效性結果

在安全性方面，圖卡替尼聯合曲妥珠單抗組（隊列 A+B 組）最常見的不良事件是腹瀉，最常見的 3 級或更嚴重不良事件是高血壓（6/86 例，7%），3 例（3%）患者出現與圖卡替尼治療相關嚴重不良事件（急性腎損傷、結腸炎和衰弱）。未觀察到不良事件導致的死亡。治療組患者的所有死亡均歸因於疾病進展。

由此，研究者得出結論，圖卡替尼聯合曲妥珠單抗具有良好的抗腫瘤活性，且安全性可耐受。美國食品藥品監督管理局（FDA）批準圖卡替尼聯合曲妥珠單抗用於化療難治、HER2 陽性、RAS 野生型 mCRC。

02

MOUNTAINEER-03 研究

MOUNTAINEER-03 是一項正在進行的國際性、開放標簽的 3 期隨機對照試驗，旨在評估圖卡替尼聯合曲妥珠單抗及 mFOLFOX6 對比 mFOLFOX6 聯合或不聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗在 HER-2 陽性轉移性結直腸癌患者的一線治療作用（圖 3）。

圖 3 MOUNTAINEER-03 研究設計

除瞭 MOUNTAINEE、MOUNTAINEER-03 研究之外，近年來有其他研究評估抗 HER2 治療用於 HER2 陽性 mCRC 的有效性。這些研究的有效性及安全性匯總如圖 4 所示。

圖 4 抗 HER2 治療用於 HER2 過表達 mCRC 的有效性

KRAS G12C 突變

01

KRYSTAL-1 研究

該研究為 1b/2 期隊列研究，CRC 隊列旨在評估 KRAS G12C 抑制劑 Adagasib 聯合或不聯合西妥昔單抗治療攜帶 KRAS G12C 突變 mCRC 的有效性及安全性（圖 5）。

圖 5 KRYSTAL-1 研究 CRC 隊列研究設計

結果顯示，聯合用藥組顯著提升 ORR 和 mDOR（圖 6）。

圖 6 KRYSTAL-1 研究 CRC 隊列有效性結果

聯合用藥組常見的副作用有惡心嘔吐、腹瀉、乏力等。

02

KRYSTAL-10 研究

該研究為一項正在進行的、開放標簽、3 期研究，旨在評估 Adagrasib 聯合西妥昔單抗對比單用化療用於攜帶有 KRAS G12C 突變的 mCRC 二線治療有效性及安全性，主要研究終點為 PFS 和 OS。

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CodeBreak100、CodeBreak101 和 CodeBreak300 研究

CodeBreak100 為 Sotorasib（KRAS G12C 抑制劑）單藥治療晚期實體瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究，該研究中共入組 42 例攜帶 KRAS G12C 的 mCRC 患者，結果顯示 ORR 為 7.1%，但有 76.2% 的患者獲得 SD，mPFS 為 4 個月，mOS 為 10 個月。

CodeBreak101 一項評估 Sotarasib 聯合 Panitumumab 治療化療失敗且攜帶 KRAS G12C 突變的 mCRC 有效性和安全性的 1b/2 期臨床研究。截至 2022 年 3 月 25 日，共納入 40 例患者，ORR 為 30%，DCR 為 90%，mPFS 為 5.7 個月。

CodeBreak300 研究為一項正在進行的評估 Sotarasib 聯合 Panitumumab 對比研究者選擇的方案用於既往接受過治療的、攜帶 KRAS G12C 的 mCRC 的有效性及安全性的 3 期 RCT 研究。

NTRK 融合

01

Larotrectinib

合並分析接受 Larotrectinib（NTRK 抑制劑）單藥治療的 I/II 期研究，在 159 例患者中，有 8 例患者為 CRC，ORR 為 50%，mDOR 為 3.7 個月，常見不良反應為 ALT 升高、貧血、中性粒細胞計數下降。

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Entrectinib

合並分析接受 Entrectinib（NTRK 抑制劑）單藥治療的三個研究，在 121 例患者中，有 10 例為 CRC 患者，ORR 為 20%，mPFS 為 2.8 個月，mOS 為 16 個月，常見的不良反應有體重增加、貧血和乏力。

RET 融合

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LIBRETTO-001 研究

該研究為開放標簽的 1/2 期籃子研究，評估 Selpercatinib（RET 抑制劑）單藥用於 RET 融合實體瘤的有效性。納入的患者中有 10 例為 CRC 患者，ORR 為 30%，mDOR 為 9.2 個月。

結論

1、建議所有的 mCRC 患者行 NGS 檢測（血液和組織）；

2、即將進行靶向 KRAS G12C 突變和其他更常見的 KRAS 突變的試驗；

3、其他正在進行試驗的靶點：PIK3CA、非 BRAF V600E 突變。

作者：小壯壯；插圖：ASCO 現場 PPT

排版：林舒雅