RET 融合或突變是多種腫瘤的驅動因素。RET 融合在非小細胞肺癌（NSCLC）中發生率為 1%～2%。目前一代選擇性 RET 抑制劑（SRIs）普拉替尼和塞普替尼已經在我國上市，但是藥物最終會發生耐藥，臨床亟需具有更佳療效和安全性並可克服耐藥的新型 SRI。
2023 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，廣東省人民醫院周清教授帶來一項二代 SRI KL590586（A400/EP0031）在 RET 異常實體瘤患者中的Ⅰ期研究（摘要號：3007）。丁香園腫瘤時間「2023 ASCO 中國之聲」欄目特邀周清教授就研究結果進行深入解讀。
匯聚 3 大亮點，新一代 SRI KL590586 Ⅰ 期研究結果公佈
臨床前研究中，二代 SRI KL590586 顯示出極具潛力的藥物特征。KL590586 對於 RET 具有高度選擇性，對於 G810R 等耐藥突變具有更佳活性，同時藥物對於顱內腫瘤也具有更佳暴露。
Ⅰ期劑量遞增和擴展研究中，KL590586 顯示出良好的安全性特征。在 10～120 mg 劑量下未觀察到劑量限制性毒性（DLTs）。大多數治療相關不良事件（TRAE）為 1～2 級，3 級 TRAE 發生率僅 23.9%。
KL590586 的毒性特征和一代 SRI 不同，低鈉血癥、高血壓、淋巴細胞減少和 QT 間期延長等不良事件（AE）發生率低，且沒有 ≥3 級事件發生。唯一發生率 ≥2% 的 3 級以上 TRAE 是貧血。藥物減量或停藥少見。
初步療效方面，90 例接受 KL590586 治療的 RET 變異腫瘤患者中，在所有腫瘤類型和劑量（40～120 mg QD）下的確認客觀反應率（ORR）為 60%，疾病控制率（DCR）為 94%。在 90 mg 劑量下，ORR 為 63%，DCR 為 95%（圖 1）。
圖 1 患者腫瘤變化情況
研究對 NSCLC 患者進行數據分析。結果顯示 26 例初治 NSCLC 患者中，ORR 為 80.8%，DCR 96.2%；33 例經治患者中，ORR 69.7%，DCR 97.0%（圖 2）。
圖 2 NSCLC 患者腫瘤變化情況
KL590586 還顯示出良好的顱內活性。6 例具有顱內靶病灶的患者中，5 例患者治療後具有顱內反應，其中 3 例達到完全緩解（CR）（圖 3）。
圖 3 NSCLC 患者的顱內反應
對於接受過一代 SRI 治療的患者，KL590586 顯示出優異療效。7 例一代 SRI 經治患者中，5 例具有客觀反應（圖 4）。
圖 4 接受過一代 SRI 患者的治療反應
KL590586 具有快速和持續反應。不論腫瘤類型，RET 融合類型，劑量，之前治療及是否存在腦轉移，患者均顯示出持久獲益，目前 71% 的患者依舊接受治療，最長治療 14.5 個月。中位反應持續時間（DOR）尚未達到（圖 5）。
圖 5 RET 融合 NSCLC 患者的治療持續情況
周清教授表示，KL590586 作為高選擇性二代 RET 抑制劑，最大特點是具有對 RET 選擇性更強的結構優勢，因而毒性降低，且毒性特征和現有 SRIs 不同。目前的 RET 抑制劑血液學和心血管毒性發生率較高。而由於 KL590586 的高度 RET 選擇性，這些 AE 發生率更低。
其次，在臨床實踐中，盡管已經上市的普拉替尼和賽普替尼也是良好的 RET 抑制劑，但是靶向藥物最終會發生耐藥，目前還沒有能夠克服耐藥的新型靶向藥物，臨床上存在迫切需要滿足的治療需求。KL590586 在既往使用過一代 SRIs 的患者中顯示出高度有效性，5/7 例患者獲得部分緩解（PR）。
此外，藥物在腦轉移患者中的療效也是研究一大亮點。6 例具有可評估顱內病灶的患者中，5 例獲得客觀反應， 3 例獲得顱內 CR。盡管樣本量不大，但數據令人鼓舞。
周清教授進行口頭報告
機制研究為 RET 領域未來研究帶來啟示
一代 RET 抑制劑具有 G810 溶劑前沿型突變等已知耐藥機制，但是耐藥機制依舊不是完全清楚。臨床前研究顯示 KL590586 可有效克服已知 G810 等已知耐藥突變。周清教授表示研究同時進行瞭患者血液本和組織標本收集，擬進行更多耐藥機制的探索。
研究還進行瞭液體活檢探索，發現在治療第 8 周初次評估時，90% 的 PR 患者和 46% 的疾病穩定（SD）患者具有 RET 變異循環腫瘤 DNA（ctDNA）的完全清除（圖 6）。
圖 6 NSCLC 患者 ctDNA 和治療反應相關性
周清教授認為血漿 ctDNA 清除和藥物的近期療效具有良好相關性。隨著隨訪時間延長，還將繼續探索 ctDNA 和 PFS 或 DOR 等長期生存指標的相關性，數據值得期待。
新型有效治療藥物不斷推動 RET 領域治療格局改變
RET 融合在 NSCLC 中的發生率僅為 1%～2%，盡管比例不高，但是由於肺癌發病率高，RET 融合患者同樣是非常龐大的人群。
普拉替尼是首個在中國上市的 SRI，靶向治療實現可及，但是獲批適應證是標準化療失敗後的 RET 融合肺癌。隨後，賽普替尼獲批用於 RET 融合患者的全線治療，這也是 RET 融合 NSCLC 治療格局中的重要改變。從患者需求角度考慮，針對明確靶點應優先采用療效更佳、不良反應更低的治療。
周清教授對 RET 變異腫瘤治療的未來格局和探索方向進行盤點。未來的格局發展中，期待後線具有可克服耐藥的新型 RET 抑制劑，並希望一線治療中有超越目前 SRIs 療效的二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），為患者帶來更長的一線治療 PFS，最終改善患者總生存（OS）。
RET 變異是肺癌、甲狀腺髓樣癌等多種腫瘤的驅動因素。泛癌種研究已經是目前很重要的研究方向。KL590586 在其他實體瘤中的擴展性研究正在進行，期待這種在泛癌種中均具有良好療效的靶向藥可帶來多個癌種治療的突破。
此外，未來可能出現靶向藥物和新型藥物聯合的治療模式，以進一步延長患者 PFS，克服耐藥，例如 SRI 和新型抗體偶聯藥物（ADC）或具有共同通路的靶點抑制劑聯合等。目前 KL590586 聯合治療的研究也在積極設計中。
整理：邵宜；審核：周清教授
編輯：景勝傑；題圖：站酷海洛
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