“減肥神藥”同款藥物還可用於煙酒戒斷治療？還需長期觀察

·“我不指望這對每個人都有效。我們需要通過更大規模、更長期的試驗進行評估，觀察這種藥物治療成癮的有效性，並最終確定它適合哪些人。”

·盡管需求量很大，但因藥物治療尤其是口服藥物在成癮治療方面的處方率較低，制藥業很少贊助此類成癮治療試驗，研發積極性也不高。

今年以來，被冠以“減肥神藥”之名的司美格魯肽，以及由此引發關註的同類藥物，市場關註度“高燒不退”。

近日，行業媒體Fierce Biotech報道稱，美國藥企禮來（Eli Lilly）正在“密切關註”其研發的Mounjaro（替爾泊肽註射液）在降低人們飲酒和吸煙欲望方面的作用。

Mounjaro是GLP-1（胰高糖素樣肽-1）受體激動劑，GLP-1可以促使身體產生更多的胰島素，從而降低血糖，較高量的GLP-1也可以降低食欲，增加飽腹感。這或許會再次擴展GLP-1藥物的適應證范圍。

據《大西洋月刊》（The Atlantic）報道，患者在使用丹麥藥企諾和諾德（Novo Nordisk）研發的另一款GLP-1藥物——司美格魯肽（Semaglutide）的過程中發現，司美格魯肽不僅使他們抑制瞭食欲，同時也讓他們對喝酒、抽煙、購物、咬指甲、摳皮膚等一系列成癮性和強迫性行為失去興趣。

成癮戒斷藥效還有待觀察

美國有線電視新聞網（CNN）報道稱，一項研究顯示，司美格魯肽可減少飲酒並調節中樞 GABA（哺乳動物中樞神經系統中重要的抑制性神經傳達物質 ）神經的傳遞。美國國立衛生研究院（NIH）的Lorenzo Leggio博士表示：“我們認為，這些藥物通過減少酒精的獎勵作用降低人們對酒精的迷戀程度，比如，控制我們大腦中的神經遞質多巴胺。” Lorenzo Leggio說，“這種藥物可能會通過作用於大腦中的特定機制，幫助人們解決各種成癮行為。”此外，他的團隊也正研究司美格魯肽與芬太尼使用障礙（阿片類藥物成癮現象，指對芬太尼類藥物產生強烈的欲望或無法控制地使用它們）之間的關系。

不過，並非所有人都看好GLP-1藥物在戒斷方面的效果。丹麥哥本哈根大學（University of Copenhagen）的精神病學傢Anders Fink-Jensen曾主導瞭司美格魯肽針對酒精使用障礙患者的成癮治療研究，他表示：“我不指望這對每個人都有效。我們需要通過更大規模、更長期的試驗進行評估，觀察這種藥物治療成癮的有效性，並最終確定它適合哪些人。”

禮來遺傳醫學和神經變性研究（genetic medicine and neurodegeneration research）高級副總裁 Andrew Adams說：“因為目前在人體研究中，還很難科學地證明藥物如何作用於戒煙，因此往往隻能依賴患者填寫的調查問卷和自我報告結果，因此，很難得到一個準確科學的答案。”

據CNN報道，盡管需求量很大，但因藥物治療尤其是口服藥物在成癮治療方面的處方率較低，制藥業很少贊助此類成癮治療試驗，研發積極性也不高。“他們主要集中於肥胖和相關代謝疾病的研發。”金融公司BMO Capital Markets的制藥行業分析師Evan Seigerman說。

多國藥企研發GLP-1藥物

事實上最初，GLP-1藥物適應證為2型糖尿病，但由於其在減肥方面也有“神效”，因而“走紅”。

據悉，GLP-1即胰高血糖素樣肽-1，GLP-1可增強胰島素的分泌，減少食物攝入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，對於糖尿病和肥胖患者都有很好的療效。2016年12月，諾和諾德向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交瞭新藥申請，用於治療2型糖尿病；2017年12月，FDA咨詢委員會以16∶0的投票結果批準司美格魯肽上市，歐盟也於2018年2月批準瞭司美格魯肽的糖尿病適應證上市申請。其他主要國傢，如日本、加拿大、澳大利亞等，也都先後批準瞭司美格魯肽的糖尿病適應證上市申請。2021 年 6 月，司美格魯肽獲得FDA批準，可用於治療患有至少一種體重相關疾病的一般性肥胖或超重成人的慢性體重管理。自2014年以來，這是美國第一個獲得此類用途批準的藥物。

2021年4月27日，中國國傢藥品監督管理局批準瞭諾和諾德研發生產的諾和泰®（司美格魯肽註射液）在中國的上市申請，它成為中國首個，且目前唯一具有心血管適應證的GLP-1周制劑降糖藥物。（詳見澎湃科技報道《不節食，不運動，司美格魯肽真的是減肥神藥嗎？》）。

據澎湃科技此前報道，全球研發的GLP-1類減肥新藥多達107款，中國藥企開發的GLP-1類減肥藥物有66款，其中25款已在中國進入臨床階段，2款正在申報上市。而正在開發的司美格魯肽類似藥多達10款，目前僅有一款在不久前獲批肥胖適應證的臨床申請，其餘均用於糖尿病治療。

在全球藥企中，諾和諾德和禮來是市場的兩大主要競爭者，分別約占全球GLP-1藥物市場份額的54.9%和29.7%。禮來公司的新藥Mounjaro（替爾泊肽註射液）表現出顯著的減重效果，有望超越諾和諾德公司旗下的Wegovy（司美格魯肽註射液），成為新一代的“減肥藥王”，目前已向FDA滾動提交減重適應征上市申請。此外，輝瑞（PFE.US）也在積極開發口服GLP-1藥物Danuglipron，其臨床試驗結果顯示其減重效果與諾和諾德的諾和泰相當，優勢主要在於不受食物或劑量限制，可用於開發單藥或聯合用藥。其他跨國藥企如安進（AMGN.US）、阿斯利康（AZN.US）、賽諾菲（SNY.US）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）等也在加快GLP-1藥物的研發進程。

中國的GLP-1類減肥藥研發也在激烈競爭中。上海仁會生物制藥股份有限公司的菲塑美（貝那魯肽註射液）和杭州中美華東制藥有限公司的利魯平（利拉魯肽註射液）有望在今年作為減肥藥上市。江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司和北京諾博特生物科技有限公司也在研發仿制利拉魯肽註射液的減肥藥，項目處於臨床階段。通化東寶藥業股份有限公司正在研發用於減肥市場的GLP-1/GIP雙靶點激動劑THDBH120/121，旨在對標禮來替爾泊肽。信達生物制藥集團的雙靶點受體激動劑IBI362（瑪仕度肽註射液）正在進行三期臨床試驗。聯邦制藥國際控股有限公司的司美格魯肽類似藥已獲準進入臨床試驗，其他藥企如江蘇恒瑞醫藥股份有限公司、石藥集團有限公司等也紛紛進入該領域，呈現多樣化的靶點、成分類型和劑型。

此外，還有一些藥企進軍海外市場，浙江道爾生物科技有限公司正在新西蘭推進全球首創長效三靶點激動劑DR10624的一期臨床試驗，同時，華東醫藥引進日本藥企SCOHIAPHARMA 的雙靶點激動劑SCO-094進行中國的臨床試驗。杭州先為達生物科技有限公司、鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司、碩迪生物技術有限公司、北京質肽生物醫藥科技有限公司等開展的多個藥物也全球不同地區展開臨床試驗。（詳見澎湃科技報道《“減肥神藥”口服片風頭更勁，全球GLP-1賽道競爭白熱化》）

除瞭治療糖尿病、減肥、戒斷，也有研究人員正探索GLP-1藥物在治療神經退行性疾病方面的潛力。據Fierce Biotech報道，韓國生物技術公司Peptron在研制一種改良的艾塞那肽（GLP-1藥物）仿制藥治療糖尿病的過程中，發現瞭這種藥物對神經保護的好處。根據Peptron介紹，他們目前正在進行PT320（一種長效艾塞那肽）在帕金森病（一種以運動癥狀和非運動癥狀為主要臨床特征的進行性神經系統變性疾病）治療方面的II期臨床測試。

然而，根據發表在國際期刊《Cochrane系統評價數據庫》上的一篇文章，資料顯示有低質量/極低質量的證據表明艾塞那肽可能有效改變帕金森病的運動癥狀。目前尚不清楚艾塞那肽在改善健康相關生活質量（HRQoL）、非運動癥狀相關指標、日常生活能力評價指標（ADLS）以及心理預後方面的有效性。