代替 CT？miRNAs 檢測可在發現結節前診斷早期肺癌丨2023 ASCO 精粹

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，而篩查與早診早治是降低所有人群肺癌死亡率的有效措施。美國國傢肺部篩查試驗 (NLST) 進行的研究表明，對高危人群每年 1 次連續三年的低劑量螺旋 CT（LDCT）篩查，可以使肺癌發現率增加 13%，死亡率相對降低 20%（95%CI 6.8-26.7；P = 0.004），全因死亡率降低 6.7%（95%CI 1.2-13.6；P = 0.02） ^[1]。

NLST 試驗中納入高危人群的標準為：年齡為 55~74 歲，至少有 30 包/年吸煙史（且如果戒煙，則戒煙時間

因此，我們仍需不斷考慮肺癌篩查的標準以及探索能夠進行早期檢測、預測轉移和預後以及侵入性小的檢測方法，這對於提高肺癌患者生存率有重要作用。血液檢測則是一種公認高效便捷的方式。6 月 2~6 日在美國芝加哥舉辦的 2023 美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會公佈瞭一項「Early detection of lung cancer using small RNAs（利用微小 RNA 早期檢測肺癌）」相關壁報研究（Abstract：3035） ^[3]。那麼，「滴血驗癌」真的能成為臨床有效檢測肺癌的手段嗎？

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miRNA用於早期肺癌檢測

研究設計

該項研究前瞻性地招募瞭 1,189 名符合 2013 年 USPSTF 肺癌篩查標準的患者（年齡在 55 歲-80 歲, 每年吸煙大於 30 包/年並且仍在吸煙或者戒煙未滿 15 年的人群），並采集患者穩定的全血。使用去除高豐度紅細胞 RNA 的方法對微小 RNA（miRNA）進行超級深度測序 (ultra-deep sequencing) ，擴展帶寬以檢測源自血漿或免疫細胞區室的豐度較低的物種。研究利用 100 個隨機數據拆分來訓練和評估使用 miRNA 表達的邏輯回歸分類器，發現瞭 18 個 miRNA 特征一致性的簽名 (miLung)，並在獨立隊列（246 名患者）中驗證瞭這一點。

研究結果

研究建立瞭診斷模型，並報告發現隊列的中位 ROC AUC 為 0.86 (95% CI 0.84-0.86)，驗證隊列的總體 AUC 為 0.84。miRNA 檢測的診斷效能從 I 期肺癌的 AUC 0.73 (95% CI 0.71-0.76) 提高至 IV 期肺癌的 AUC 0.90 (95% CI 0.89-0.90)。這提示 miRNA 表現出強大的診斷潛力，檢出準確率遠高於現有常規腫瘤標志物。

研究還發現 L1 柄的腫瘤脫落、血漿結合核糖體 RNA 片段是肺癌的主要預測因子。以治療為目的的手術後會降低血漿結合核糖體 RNA 片段。在其他實驗中，幹血點采集和測序顯示，微小 RNA 分析可能通過傢庭采樣獲取。

表 1. 研究入組患者特征和情況

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在 CT 提示影像學異常前，血漿 miRNA 早期檢測肺癌的靈敏度達 80%

miRNA 是血液、尿液和痰等體液中含有的 19～22 個堿基的非編碼小分子 RNA，可通過與目標 mRNA 序列互補配對導致翻譯抑制和/或 mRNA 降解，參與細胞增殖、分化和凋亡，機體代謝及腫瘤發生發展等多種病理生理過程。包括肺癌在內的很多惡性腫瘤中都可以發現 miRNA 的表達失調。

既往一項相關研究結果顯示，由 15 個 miRNA 組成的 16 個比率的特征可以正確區分訓練集中發展為肺癌的 18 個受試者（18/20，90% 的敏感性），並且在 5 個對照池中隻有 1 個陽性結果（80% 的特異性）。在驗證數據集中，在螺旋 CT 檢測肺癌前采集的 15 個樣本中，miRNAs 識別瞭其中 12 個肺癌樣本，靈敏度為 80%，特異性為 90% (AUC-ROC = 0.85, P < 0>[4]。該特征的預測值在疾病發生前 28 個月被評估有用，並且 mir-660、mir-140-5p、mir451、mir-28-3p、mir-30c 和 mir-92a 是最常見的失調 miRNA 類型。Bianchi 等人的研究建立一個由 34 種血清 miRNAs 組成的診斷模型，利用該模型的評分標準能以 80% 的精確度從無癥狀的高危人群中識別早期非小細胞肺癌（NSCLC） 患者，並且可以準確區分良惡性 ^[5]。

圖 1. 在發病前和發病時采集的血漿樣本中的 miRNA 表達分析

miRNA 不僅存在於肺癌組織中，也存在於血循環中。更重要的是，血清和血漿 miRNA 在高溫、驟冷、不同 pH、多次凍融後仍可被檢出，特別是能夠抵抗 RNA 酶的降解，這為血清和血漿 miRNA 檢測診斷腫瘤提供瞭基礎 ^[6]。與現有的肺癌檢測方法相比，miRNA 具有檢測損傷小、特異性好、靈敏度高等優勢，未來有很大潛力可應用於早期肺癌診斷，甚至判斷肺癌的預後和轉移。

小結

2023 ASCO 這項研究根據數據最終得出結論，基於 miRNA 的血液檢測在未來有可能替代 LDCT 篩查，用於吸煙相關肺癌的早期檢測手段。同時，我們也期待未來有更大樣本量、更深入的研究探索 miRNAs 與肺癌及其他瘤種發生發展的關系，為臨床提供更多有效便捷的診斷手段。

作者：Huan；編輯：Huan

排版：樂樂；題圖：站酷海洛 PLUS