基于 DESTINY-Lung02 和 DESTINY-Lung05 的研究结果，德曲妥珠单抗为既往经治的晚期 HER2 突变肺癌患者带来具有临床意义的改善
重磅发布
2024 年 10 月 9 日，由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的注射用德曲妥珠单抗（优赫得®，英文商品名：Enhertu®）获中国国家药品监督管理局附条件批准，用于治疗存在 HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，标志着我国 HER2 突变晚期 NSCLC 正式步入了精准治疗时代。
德曲妥珠单抗是一款独特设计靶向 HER2 的抗体偶联药物 （ADC），在多个肿瘤治疗中具有巨大潜力。德曲妥珠单抗于 2023 年 2 月在中国首次获批上市，不到 2 年时间，已接连获批了单药治疗既往接受过抗 HER2 药物治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者；或既往在转移性阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发的 HER2 低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者以及单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的 HER2 阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。本次是该药物在国内批准上市的第四个适应症，而且是国内首个且唯一*获批用于治疗 HER2 突变晚期非小细胞肺癌的 ADC 药物，正式开启了中国肺癌 ADC 治疗时代，将为 HER2 突变的晚期肺癌患者带来更好的生存获益。
此次附条件批准是基于 DESTINY-Lung02 和 DESTINY-Lung05 II 期临床试验的积极结果。该适应症的完全批准将取决于开展的确证性试验的临床获益。DESTINY-Lung02 试验招募了来自包括日本、韩国和中国台湾等地区既往接受过治疗的 HER2 突变转移性非小细胞肺癌患者，评估德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 治疗这类患者的疗效。经盲法独立中央审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为 49.0%（95% CI：39.0，59.1），中位缓解持续时间（DoR）为 16.8 个月（95% CI：6.4，NE），中位无进展生存期（PFS）为 9.9 个月（95% CI：7.4，NE），中位总生存期（OS）为 19.5 个月（95% CI: 13.6, NE）。
DESTINY-Lung05 是一项在中国开展的开放性、单臂、多中心的 DESTINY-Lung02 桥接研究，共纳入 72 例晚期经治 HER2 突变非小细胞肺癌患者。经独立中心审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）为 58.3%（95% CI：46.1，69.8），证实了德曲妥珠单抗治疗中国 HER2 突变的晚期肺癌患者与全球总体人群的获益趋势一致，且在 DESTINY-Lung02 和 DESTINY-Lung05 临床试验中均未发现新的安全性问题。
此前，基于 DESTINY-Lung02 的积极结果，德曲妥珠单抗已先后获得美国、日本和欧盟等 45 个国家的批准，用于治疗 HER2 突变晚期非小细胞肺癌患者，也是全球首个针对该类型患者的靶向药物，并获得美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的一致推荐[1,2,3]。
肺癌是位居我国发病率和死亡率第一的恶性肿瘤[4]，虽然近几年来靶向和免疫治疗显著改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者无法从中获益。在中国，每年有超过一百万人确诊肺癌，占全球肺癌患者的 40% 以上，其中大多数患者确诊时已是晚期[5,6,7]，约有 2%～4% 的非小细胞肺癌患者存在 HER2 突变[8,9]，在 ADC 疗法面世之前，化疗或免疫治疗对 HER2 突变非小细胞肺癌的疗效十分有限，与其他常见突变（如 EGFR/ALK/ROS1）的 NSCLC 患者相比，HER2 突变患者的整体疗效和预后都更差。此外，精准诊断是精准治疗的重要前提，只有精确识别出肺癌中的 HER2 变异，才能让 HER2 突变的肺癌患者获益于靶向 HER2 ADC 药物。因此，及早开展 HER2 精准检测对于 HER2 突变 NSCLC 的诊断和治疗具有重要意义。《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性非小细胞肺癌诊疗指南（2024 版）》推荐对不可手术的 III 期和 IV 期非小细胞肺癌患者进行 HER2 基因的突变和扩增检测，这一推荐进一步凸显了 HER2 检测在肺癌诊疗中的重要性。
程颖 教授
北京大学 DESTINY-Lung05 研究的主要研究者、吉林省癌症中心主任、吉林省肺癌诊疗中心主任、国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员肿瘤医院消化肿瘤内科主任
在中国，尽管近年来非小细胞肺癌的治疗已取得了许多突破，但 HER2 突变肺癌患者的治疗选择却很少，而且尚未有针对这类型突变的药物。德曲妥珠单抗肺癌适应症的获批能为这类患者提供至关重要的新型靶向治疗。
何静 博士
阿斯利康全球高级副总裁，全球研发中国中心总裁
阿斯利康始终坚持科学引领的理念，从引进中国首个肺癌 EGFR 突变靶向药物，到免疫药物的开发再到 ADC 领域的不断突破，旨在开发能够改变患者生命的创新药物，德曲妥珠单抗在肺癌研究中的积极成果为这类罕见的 HER2 突变非小细胞肺癌患者实现长期生存点燃了希望。未来，我们将继续利用自身的研发实力和外部合作网络，不断丰富和完善我们在肺癌领域的产品管线布局，以期为中国肺癌患者群体带来治疗新方法。我们在肺癌领域的愿景是：到 2030 年，全球有三分之二的肺癌患者获益于阿斯利康的肺癌药物。
关于 HER2 突变非小细胞肺癌
肺癌是全球男性和女性群体中最常见的癌症[6]，每年约有 250 万人被确诊为肺癌，其中 80%（85% 的患者是非小细胞肺癌。转移性非小细胞肺癌患者的治疗预后很差，只有约 9% 的患者可以活过五年以上[7]。
在中国，肺癌是发病率最高的癌症，2022 年新发病例超过一百万例。肺癌也是癌症致死的主要原因，2022 年的死亡病例超过 73.3 万[9]。
HER2 是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面。某些 HER2 基因改变（称为 HER2 突变）已在非鳞非小细胞肺癌患者中确定为独特的分子靶点，约有 2%（4% 的肺癌患者会出现这种突变[7,9]。虽然 HER2 基因会在一些患者中发生突变，但更常见于年轻的、女性和从未吸烟的非小细胞肺癌患者[10]。HER2 基因突变与癌细胞生长和不良预后分别有关，且脑转移的发生率较高[11]。下一代测序（NGS）已用于检测 HER2（ERBB2）突变[12]。
关于 DESTINY-Lung02
DESTINY-Lung02 是一项全球随机对照 II 期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗治疗 HER2 突变不可切除和/或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和疗效，这些患者在接受至少一种治疗方案（必须包含铂类化疗）期间或之后发生疾病复发或进展。患者按 2:1 随机分配德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg（n = 102）或 6.4 mg/kg（n = 50）。
该临床试验的主要研究终点是经 BICR 评估的的 ORR。次要终点包括由研究者以及 BICR 评估的疾病控制率（DCR）、DoR、PFS、OS 和安全性。DESTINY-Lung02 试验在亚洲、欧洲、大洋洲和北美多地招募了 152 名患者。有关试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于 DESTINY-Lung05
DESTINY-Lung05 是一项在中国进行的开放标签、单臂II期临床试验，评估德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在 HER2 突变的转移性非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性，这些患者在接受至少一种治疗方案期间或之后发生疾病进展。
该临床试验的主要研究终点为经 ICR 评估的 ORR，次要终点为经研究者评估的 ORR，以及 ICR 和研究者评估的 DoR、DCR、PFS 和安全性。DESTINY-Lung05 在中国多个研究中心招募了 72 名患者，有关试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗由人源化抗 HER2 单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I 抑制剂（喜树碱类衍生物 DXd）连接组成。
基于 DESTINY-Breast03 临床试验结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在超过 65 个国家及地区被批准用于治疗不可切除或转移性 HER2 阳性（IHC 3+ 或原位杂交 [ISH]+）乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段亦或在新辅助或辅助疗法期间（在治疗期间或完成治疗后六个月内出现疾病复发）接受过基于抗 HER2 的治疗方案。
基于 DESTINY-Breast04 临床试验结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在超过 65 个国家及地区被批准用于治疗不可切除或转移性 HER2 低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成后六个月内出现疾病复发。
基于 DESTINY-Lung02 和/或 DESTINY-Lung05 临床试验的结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）已在全球超过 45 个国家被批准用于治疗使用经当地或地区批准的检测方法检测到存在 HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该适应症在美国的后续批准取决于确证试验中对临床获益的验证和描述。
基于 DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02 和/或 DESTINY-Gastric06 试验的结果，德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）已在全球超过 45 个国家被批准用于治疗接受过以德曲妥珠单抗为基础治疗后进展的 HER2 阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。在中国，该适应症的完全批准，将取决于正在进行的随机对照确证临床试验能否证明该人群的获益。
基于 DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 和 DESTINY-CRC02 的试验结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在美国被批准用于治疗 HER2 阳性（IHC 3+）的不可切除或转移性实体瘤成人患者，这些患者之前接受过全身治疗，并且没有满意的后续替代治疗方案。在美国持续批准该适应症可能取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。
关于德曲妥珠单抗临床研发计划
评估德曲妥珠单抗单药在多种 HER2 靶向癌症中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行，联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。
声明：
1.本文涉及未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。
2. *截至目前获批为止，在中国是唯一
本材料由阿斯利康支持,仅供医疗卫生专业人士参考,不得转发或分享非医疗卫生专业人士。不得用于推广目的。
审批号：CN-145367
内容策划：杨娜
内容审核：徐靖杨
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung.
[2]. NCCN Guideline non-small cell lung cancer V4.2022
[3]. CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[4]. Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al.. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. doi: 10.1016/j.jncc.2022.02.002
[5]. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. China. 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/160-china-fact-sheet.pdf. Accessed August 2024.
[6]. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. Lung. 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/15-trachea-bronchus-and-lung-fact-sheet.pdf. Accessed August 2024.
[7]. Fan H, et al. Incidence and survival of non-small cell lung cancer in Shanghai: a population-based cohort study. BMJ Open. 2015;5:e009419.
[8]. Liu S, et al. Targeting HER2 Aberrations in Non–Small Cell Lung Cancer with Osimertinib. Clinical Cancer Research. 2018;24(11):2594-2604.
[9]. Riudavets M, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5): 100260.
[10]. Pillai RN, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;123:4099-105.
[11]. Offin M, et al. Frequency and Outcomes of Brain Metastases in Patients With HER2-Mutant Lung Cancers. Cancer. 2019;125:4380-7.
[12]. Hechtman J, et al. The Past, Present, and Future of HER2 (ERBB2) in Cancer: Approaches to Molecular Testing and an Evolving Role in Targeted Therapy. Cancer Cyto. 2019;127(7):428-431.
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