罕見！科學傢找到第二個天生“免疫”阿爾茨海默病的人

根據《自然-醫學》5月15日發表的一項研究，一名男性身上一個新識別出的RELN基因罕見遺傳變異（編碼信號蛋白reelin），與常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病（ADAD）超過20年的復原力有關。這是此類復原力的第二例報告，凸顯出一個新的分子通路，或可作為治療目標，以潛在增加所有形式阿爾茨海默病的復原力。

ADAD是一種罕見的遺傳形式阿爾茨海默病，最常見的原因是PSEN1基因（編碼跨膜轉運蛋白早老素1）的一個特定突變所致。其特點為早發認知損傷，如年齡較輕（通常在40歲至50歲）時就出現記憶力衰退。此前報告的一個案例描述一名ADAD女性有一個罕見的突變，稱為“Christchurch”，在編碼載脂蛋白E（APOE）的基因上，她在預計發病年齡後保持認知無障礙近30年，盡管在大腦中顯示出阿爾茨海默病的跡象。

在這項研究中，德國漢堡-埃彭多夫大學醫學中心的Francisco Lopera、Yakeel T. Quiroz、Joseph F. Arboleda-Velasquez、Diego Sepulveda-Falla和同事，分析瞭哥倫比亞1200名攜帶PSEN1變異、有ADAD傾向者的臨床和遺傳數據。他們發現一名男性盡管攜帶早發ADAD的PSEN1變異，但直到67歲仍保持認知完整。

研究人員將這名男子與此前報告ADAD延遲的女性進行瞭比較，發現兩人大腦中都出現瞭廣泛且大量的淀粉樣蛋白病理，這是阿爾茨海默病的病理特點。但是tau蛋白（大腦中一種微管穩定蛋白）在內嗅皮質的積聚有限，這一腦區典型地受到阿爾茨海默病早期臨床階段的影響。

作者進行瞭遺傳測序，發現第二名患者有一種不同類型的變異：一種罕見的RELN新變異（H3447R，名為COLBOS）。他們認為，這一變異導致一個RELN配體（一種結合分子）或可更有效限制tau蛋白積聚，但還需要進一步研究。這種變異參與保護這些人的APOE和reelin蛋白，其功能作為一般細胞受體的配體發揮作用，研究人員認為這可能意味著耐受阿爾茨海默病的共同機制。

他們總結說，新發現凸顯瞭一個此前未知的分子通路，可能賦予阿爾茨海默病風險升高的人對認知障礙的復原力。

（原標題《科學傢找到第二個天生“免疫”老年癡呆的人》）

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3