本文作者:阿黛勒、云也

打一针就能预防 90% 的肺癌,这一天似乎真的要来了。

英国牛津大学 3 月 22 日发布信息,牛津大学、弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的研究人员,已获得 170 万英镑(约合人民币 1553 万元)的资金,用于开发世界首款预防性肺癌疫苗,将使用类似于已经成功上市的牛津/阿斯利康的新冠疫苗所用技术。[1]

目前,绝大部分「癌症疫苗」都是治疗性疫苗,主要应用于癌症患者治疗,而非健康人的预防。人类历史上真正能预防癌症的疫苗也只有两种,针对的都是病毒感染,即乙肝疫苗和 HPV 宫颈癌疫苗。

而牛津大学将要研发的这款疫苗,却打算真正预防肺癌的形成。

获 1553 万元资金,首批 3000 剂

预防癌症的疫苗,怎么会和新冠疫苗扯上关系?

人体识别新冠病毒产生免疫反应,主要是识别病毒上的 S 蛋白。牛津大学此前的新冠疫苗,属于腺病毒载体疫苗,把能够产生 S 蛋白的 DNA,装在没有毒性的腺病毒载体中。送进人体后,细胞就会表达 S 蛋白,人体会以为自己感染了新冠,从而产生免疫应答反应,从而起到保护效果。[2]

病毒载体疫苗工作原理 图源:文献 2

癌症与病毒感染相比的特殊之处,在于它是人体自身组织细胞变异,并非外来入侵。这就给免疫系统出了个难题:怎么将看上去也是自己人的癌细胞,和正常细胞区分开来。牛津大学免疫肿瘤学教授兼肺癌疫苗项目负责人 Tim Elliott 教授就指出「让免疫系统识别并攻击癌细胞」,是当今癌症研究最大的挑战之一。[1]

好在,癌细胞也并非毫无破绽。

肺癌细胞表面与正常细胞不同,随着细胞 DNA 发生致癌突变,就会产生一种称作「新抗原」的蛋白,从细胞表面长出来,成为免疫细胞能够识别的标志 [3]。

基于这一特点,这款名为 LungVax 的新疫苗,将携带一条能表达「预警」蛋白(此次未披露所用新抗原信息,以 「red flag」指代)的 DNA 链进入人体,让人体像识别新冠病毒的 S 蛋白一样,激活免疫系统,杀死这些目标细胞,以阻止肺癌的发生。

据牛津大学介绍,目前这款疫苗正在实验室开发阶段。目前处在证明它能成功、稳定地引发机体的免疫应答反应的概念验证阶段。

如果这项工作取得成功,疫苗将直接进入临床试验阶段,并逐步扩大到针对肺癌高风险人群的更大规模的临床试验,包括年龄在 55~74 岁之间的正在吸烟或戒烟人群。

目前,针对性肺部健康筛查,是高危人群预防肺癌发生的最主要手段。如果预防性肺癌疫苗可以获得成功,则将成为一种最有力的补充手段。

英国癌症研究院和 CRIS 癌症基金会提供的这 170 万英镑资金,将在未来两年陆续注入。除了用于推动研究,还将完成首批 3,000 剂疫苗的初始生产。

老瓶装新酒:既要治疗,又要预防

这几年频频被报道的「癌症疫苗」,其实并不能预防癌症。

据不完全统计,目前全球范围内在研的「癌症疫苗」有 500 余种,已有 16 个获批上市;美国研发的 7 个肿瘤疫苗产品均已获批上市,其中 3 个首次上市于美国,其余 4 个产品分别上市于瑞士、加拿大、俄罗斯和德国,覆盖了膀胱肿瘤、黑色素瘤及胶质母细胞瘤等 [4]。

这些癌症疫苗都是治疗性的,主要目标是延长已患癌患者的生存期,预防的是复发、转移、死亡等不良预后。

早在 2010 年,自体免疫细胞疗法 sipuleucel-T 成为美国食品药物监督管理局(FDA)批准的首个针对实体恶性肿瘤的疫苗疗法(针对前列腺癌)。当时的研究显示,sipuleucel-T 可带来 4.1 个月生存期延长 [5]。

图源:文献 6

但是,这款复杂且昂贵的疫苗并未获得广泛应用,以 PSA(前列腺癌的特异性标志物) 为基础的癌症疫苗的 Ⅲ 期研究( PROSTVAC-VF )结果也不尽人意。

到 2013 年,几项针对肿瘤相关抗原(TAA)的疫苗 Ⅲ 期临床试验也陆续宣告失败。TAA 并非肿瘤细胞所特有,正常细胞可微量合成,而在肿瘤细胞增殖时高度表达,其免疫原性和安全性并没有肿瘤特异性抗原好。[6]

然而,转机也就在同一年到来。当年,人体对癌细胞新抗原的免疫反应得到验证,肿瘤治疗性疫苗被 Science 评为年度最重要的科学突破 [7]。

图源:文献 7

此后,治疗性肿瘤疫苗成果渐多——2017 年,个体化的 mRNA 癌症疫苗进行了第一次人体试验。此后,肿瘤治疗性疫苗渐渐形成了获取已发生的肿瘤组织,测序分析、预测并选择合适的新抗原作为靶点制备疫苗的通用流程,开始在优化疫苗配方、给药方案和联合疗法等方向上继续发展。

治疗性癌症疫苗作用机制 图源:文献 6

近年来,由于 mRNA 疫苗的广泛应用,使得 mRNA 在生产策略、递送系统、抗肿瘤免疫策略等多方面取得进展,也加速了 mRNA 疫苗治疗的临床应用 [8]。

2021 年波士顿咨询公司曾预测,到 2035 年,mRNA 药物将会达到 230 亿美元市场规模,mRNA 肿瘤治疗性疫苗将分席超 30% [9]。2022 年底,主研 mRNA 技术的 BioNTech 公司更是直接在采访中放出了具体时间点:「mRNA 技术的癌症疫苗可用于治疗癌症,相关药物或将于 2030 年问世。」 [10]

目前,理论上任何实体瘤只要找到理想的新抗原,就可以通过癌症疫苗进行治疗,预防肿瘤复发、改善长期预后。

反观一直备受期待但姗姗来迟的预防性疫苗,从原理上看,它就像是治疗性癌症疫苗与病毒疫苗生下的孩子:

用传统腺病毒载体疫苗的机制这个「老瓶子」,装上癌细胞新抗原的 DNA 这壶「新酒」,像打新冠疫苗一样,让免疫系统提前预习癌细胞的「特殊长相」(即表达的新抗原)。当癌细胞真的出现时,免疫系统就能像杀灭外来的病毒一样,将癌症扼杀在萌芽状态。当然,癌症已经发生后,疫苗依然可以兼顾治疗。

牛津大学实验肿瘤学教授、LungVax 项目的创始人 Sarah Blagden 指出了预防性疫苗「越早越有用」的特点:「用疫苗阻止高危人群体内形成肺癌,是预防这种毁灭性疾病中非常重要的一步。」

根据计算机模型和先期研究,LungVax 可以覆盖大约 90% 的肺癌。在此次主要出资的英国癌症研究院首席执行官 Michelle Mitchell 看来,有使世界摆脱新冠疫情大流行的成功先例作为基础,LungVax 应当能够在癌症预防上很快取得突破。[1]

「预防性疫苗,可能很快就能给人类带来活得更长、更好,没有癌症恐惧的未来。」

致谢:本文由 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军 专业审核

策划:云也 | 监制:gyouza、carollero

题图来源:视觉中国

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