本文作者：阿黛勒、云也
打一针就能预防 90% 的肺癌，这一天似乎真的要来了。
英国牛津大学 3 月 22 日发布信息，牛津大学、弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的研究人员，已获得 170 万英镑（约合人民币 1553 万元）的资金，用于开发世界首款预防性肺癌疫苗，将使用类似于已经成功上市的牛津/阿斯利康的新冠疫苗所用技术。[1]
目前，绝大部分「癌症疫苗」都是治疗性疫苗，主要应用于癌症患者治疗，而非健康人的预防。人类历史上真正能预防癌症的疫苗也只有两种，针对的都是病毒感染，即乙肝疫苗和 HPV 宫颈癌疫苗。
而牛津大学将要研发的这款疫苗，却打算真正预防肺癌的形成。
获 1553 万元资金，首批 3000 剂
预防癌症的疫苗，怎么会和新冠疫苗扯上关系？
人体识别新冠病毒产生免疫反应，主要是识别病毒上的 S 蛋白。牛津大学此前的新冠疫苗，属于腺病毒载体疫苗，把能够产生 S 蛋白的 DNA，装在没有毒性的腺病毒载体中。送进人体后，细胞就会表达 S 蛋白，人体会以为自己感染了新冠，从而产生免疫应答反应，从而起到保护效果。[2]
病毒载体疫苗工作原理 图源：文献 2
癌症与病毒感染相比的特殊之处，在于它是人体自身组织细胞变异，并非外来入侵。这就给免疫系统出了个难题：怎么将看上去也是自己人的癌细胞，和正常细胞区分开来。牛津大学免疫肿瘤学教授兼肺癌疫苗项目负责人 Tim Elliott 教授就指出「让免疫系统识别并攻击癌细胞」，是当今癌症研究最大的挑战之一。[1]
好在，癌细胞也并非毫无破绽。
肺癌细胞表面与正常细胞不同，随着细胞 DNA 发生致癌突变，就会产生一种称作「新抗原」的蛋白，从细胞表面长出来，成为免疫细胞能够识别的标志 [3]。
基于这一特点，这款名为 LungVax 的新疫苗，将携带一条能表达「预警」蛋白（此次未披露所用新抗原信息，以 「red flag」指代）的 DNA 链进入人体，让人体像识别新冠病毒的 S 蛋白一样，激活免疫系统，杀死这些目标细胞，以阻止肺癌的发生。
据牛津大学介绍，目前这款疫苗正在实验室开发阶段。目前处在证明它能成功、稳定地引发机体的免疫应答反应的概念验证阶段。
如果这项工作取得成功，疫苗将直接进入临床试验阶段，并逐步扩大到针对肺癌高风险人群的更大规模的临床试验，包括年龄在 55～74 岁之间的正在吸烟或戒烟人群。
目前，针对性肺部健康筛查，是高危人群预防肺癌发生的最主要手段。如果预防性肺癌疫苗可以获得成功，则将成为一种最有力的补充手段。
英国癌症研究院和 CRIS 癌症基金会提供的这 170 万英镑资金，将在未来两年陆续注入。除了用于推动研究，还将完成首批 3,000 剂疫苗的初始生产。
老瓶装新酒：既要治疗，又要预防
这几年频频被报道的「癌症疫苗」，其实并不能预防癌症。
据不完全统计，目前全球范围内在研的「癌症疫苗」有 500 余种，已有 16 个获批上市；美国研发的 7 个肿瘤疫苗产品均已获批上市，其中 3 个首次上市于美国，其余 4 个产品分别上市于瑞士、加拿大、俄罗斯和德国，覆盖了膀胱肿瘤、黑色素瘤及胶质母细胞瘤等 [4]。
这些癌症疫苗都是治疗性的，主要目标是延长已患癌患者的生存期，预防的是复发、转移、死亡等不良预后。
早在 2010 年，自体免疫细胞疗法 sipuleucel-T 成为美国食品药物监督管理局（FDA）批准的首个针对实体恶性肿瘤的疫苗疗法（针对前列腺癌）。当时的研究显示，sipuleucel-T 可带来 4.1 个月生存期延长 [5]。
图源：文献 6
但是，这款复杂且昂贵的疫苗并未获得广泛应用，以 PSA（前列腺癌的特异性标志物） 为基础的癌症疫苗的 Ⅲ 期研究（ PROSTVAC-VF ）结果也不尽人意。
到 2013 年，几项针对肿瘤相关抗原（TAA）的疫苗 Ⅲ 期临床试验也陆续宣告失败。TAA 并非肿瘤细胞所特有，正常细胞可微量合成，而在肿瘤细胞增殖时高度表达，其免疫原性和安全性并没有肿瘤特异性抗原好。[6]
然而，转机也就在同一年到来。当年，人体对癌细胞新抗原的免疫反应得到验证，肿瘤治疗性疫苗被 Science 评为年度最重要的科学突破 [7]。
图源：文献 7
此后，治疗性肿瘤疫苗成果渐多——2017 年，个体化的 mRNA 癌症疫苗进行了第一次人体试验。此后，肿瘤治疗性疫苗渐渐形成了获取已发生的肿瘤组织，测序分析、预测并选择合适的新抗原作为靶点制备疫苗的通用流程，开始在优化疫苗配方、给药方案和联合疗法等方向上继续发展。
治疗性癌症疫苗作用机制 图源：文献 6
近年来，由于 mRNA 疫苗的广泛应用，使得 mRNA 在生产策略、递送系统、抗肿瘤免疫策略等多方面取得进展，也加速了 mRNA 疫苗治疗的临床应用 [8]。
2021 年波士顿咨询公司曾预测，到 2035 年，mRNA 药物将会达到 230 亿美元市场规模，mRNA 肿瘤治疗性疫苗将分席超 30% [9]。2022 年底，主研 mRNA 技术的 BioNTech 公司更是直接在采访中放出了具体时间点：「mRNA 技术的癌症疫苗可用于治疗癌症，相关药物或将于 2030 年问世。」 [10]
目前，理论上任何实体瘤只要找到理想的新抗原，就可以通过癌症疫苗进行治疗，预防肿瘤复发、改善长期预后。
反观一直备受期待但姗姗来迟的预防性疫苗，从原理上看，它就像是治疗性癌症疫苗与病毒疫苗生下的孩子：
用传统腺病毒载体疫苗的机制这个「老瓶子」，装上癌细胞新抗原的 DNA 这壶「新酒」，像打新冠疫苗一样，让免疫系统提前预习癌细胞的「特殊长相」（即表达的新抗原）。当癌细胞真的出现时，免疫系统就能像杀灭外来的病毒一样，将癌症扼杀在萌芽状态。当然，癌症已经发生后，疫苗依然可以兼顾治疗。
牛津大学实验肿瘤学教授、LungVax 项目的创始人 Sarah Blagden 指出了预防性疫苗「越早越有用」的特点：「用疫苗阻止高危人群体内形成肺癌，是预防这种毁灭性疾病中非常重要的一步。」
根据计算机模型和先期研究，LungVax 可以覆盖大约 90% 的肺癌。在此次主要出资的英国癌症研究院首席执行官 Michelle Mitchell 看来，有使世界摆脱新冠疫情大流行的成功先例作为基础，LungVax 应当能够在癌症预防上很快取得突破。[1]
「预防性疫苗，可能很快就能给人类带来活得更长、更好，没有癌症恐惧的未来。」
致谢：本文由 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军 专业审核
策划：云也 | 监制：gyouza、carollero
题图来源：视觉中国
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