近日，由复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜研究员团队展开联合攻关，基于大型人群队列的血浆蛋白质组学数据和人工智能算法发现了预测未来痴呆风险的重要血浆生物标志物。研究结果支持血浆蛋白 GFAP 可提前 15 年预测痴呆发病风险，对痴呆高危人群的筛查和早期干预意义重大。
2024 年 2 月 12 日，相关研究成果以 Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults（《血浆蛋白质组学预测健康成年人未来痴呆风险》）为题发表在 Nature Aging（《自然-衰老》），并被编辑以 Blood protein markers predict 15-year risk of dementia（《血液蛋白标志物预测 15 年痴呆风险》）为题，选为 Research Briefing（研究简报）进行报道。该项研究还被 Nature 出版社选为研究亮点（Highlight）和媒体发布（Press Release）。
随着人口老龄化的加剧，痴呆已成为严重影响我国居民健康和经济发展的重大公共卫生问题。在痴呆患者临床症状出现前，存在数年甚至数十年的隐匿期。这导致患者早期表现常常与正常老化相混淆，而当患者出现显著认知行为障碍、前往医院就诊时，疾病往往已经进展至中晚期，错过了干预的最佳时期。
目前对痴呆没有有效的治疗方法，积极推动痴呆早期识别，从而实现早期干预、早期治疗是降低疾病负担的关键。但无症状期痴呆的早期识别一直是医疗界的一大难题，如何判断一个健康成年人是否会在不久的将来发展为痴呆目前尚不清楚。由于腰穿检查是有创的，影像学检查价格昂贵，相关技术的临床实施也受到场地等限制，难以普及。寻找方便、无创、可靠的外周血生物标志物将有助于突破这一瓶颈。
人类血液蛋白质组学可整合遗传、环境、生活方式等的影响和相互作用，实现对数千种蛋白的同时检测和无偏颇评估，提供关于人类健康状况的整体解读。研究团队基于大样本队列数据，对 52,645 名非痴呆成年人进行了中位数时长超 14 年的追踪随访。
整个随访过程中，1,417 位参与者被诊断为新发全因痴呆（ACD），691 名患者被诊断为新发阿尔茨海默病（AD），285 名患者被诊断为新发血管性痴呆（VaD）。研究采用迄今为止全球最大规模的基于社区队列的蛋白质组学数据，通过对 Olink 平台检测的 1,463 种血浆蛋白质数据进行分析，发现了对痴呆预测极具价值的血浆生物标志物。
运用 Cox 模型，发现 GFAP、NEFL 和 GDF15 这三个蛋白始终与新发 ACD、AD 和 VaD 的风险关联最显著（图 1）。此外，LTBP2 也与痴呆发病关联密切。
图 1 1,463 种血浆蛋白质与新发 ACD、AD 和 VaD 的关联
随后，研究团队运用机器学习算法对上述得到的与痴呆风险有显著关联的蛋白进行重要度排序，发现仍旧是 GFAP、NEFL 和 GDF15 这三个蛋白排名最靠前，即对痴呆预测的贡献最大（图 2）。其他筛选出来的对痴呆预测重要的蛋白在 a 图用红色字体标出并在 b 图 SHAP 中展示。
图 2 预测新发 ACD 的蛋白重要度排序
研究团队进一步运用 ROC 模型分析了前面筛选得到的重要蛋白的预测准确度。结果发现，单个蛋白的预测 AUC 在 0.7～0.8 之间，联合血浆 GFAP 与基本人口学指标（包括年龄、性别、教育和 APOE ε4），预测准确度明显提高，对 ACD 和 AD 预测的 AUC 分别为 0.891 和 0.872（图 3a-b）。联合血浆 GDF15 与基本人口学指标，对 VaD 预测的 AUC 可达 0.912（图 3c）。同样可以很好地预测未来 10 余年的痴呆发病风险（图 3d-f）。
图 3 血浆蛋白单独或与其他指标联合时对痴呆结局的预测准确度
研究团队进一步运用 Kaplan-Meier 曲线展示了不同血浆蛋白水平与疾病临床进展风险的关联，发现基线 GFAP、NEFL 或 GDF15 水平较高的受试者未来患痴呆（包括 ACD、AD 和 VaD）的风险大大增加（图 4a-c）。
例如，GFAP 基线水平较高的人未来患痴呆的几率是 GFAP 基线水平较低的人的 2.32 倍。此外，还发现 GFAP 和 LTBP2 与疾病临床进展风险的关联只在痴呆结局中显著，而在非痴呆结局中不显著（图 4d），表明这两个蛋白可能对痴呆具有特异性。
图 4 不同血浆蛋白水平与疾病临床进展风险的关联
最后，研究团队刻画了痴呆诊断前 15 年血浆蛋白的动态演变轨迹，并比较了痴呆患者与对照组同期的蛋白平均浓度。如图 5 所示，血浆 GFAP、NEFL 和 GDF15 水平早在 ACD、AD 和 VaD 诊断前 10 余年就明显偏离了正常值。与未患痴呆的人相比，ACD 患者的 GFAP 和 NEFL 水平随着时间推移上升得更快。
图 5 痴呆诊断前 15 年血浆蛋白的动态演变轨迹
这项由复旦华山医院神经内科和复旦类脑智能科学与技术研究院多学科交叉融合团队联合开展的研究，采用创新的数据驱动方法，对迄今为止全球最大规模的基于社区队列的蛋白质组学数据进行深入挖掘，发现了对未来痴呆预测具有高度准确性和特异性的重要血浆生物标志物，为血液学检测从研究到临床的过度提供了新的理论基础，对痴呆高危人群的筛查和早期干预意义重大。
复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员表示：「既往生物标志物的研究常常集中于一种或少数几种蛋白质上，缺乏对人类蛋白质组学的系统比较；且多局限于小样本横断面的病例-对照研究；本研究首次采用超 5 万例个体血浆蛋白质数据并探究其对多种纵向痴呆结局事件的预测效用，是一项开创性工作。」
「本研究的结果非常令人兴奋，我们发现联合血浆 GFAP 和基本人口统计学指标即可很好地预测未来痴呆发病的风险，甚至在痴呆诊断前 15 年就可以很好地预测。这一结果证明蛋白质组学是未来精准医疗的绝佳切入点，让人对其未来的应用前景充满希望，一滴血预测未来痴呆风险或将真的实现。」本研究的共同通讯作者，复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授表示。
复旦大学附属华山医院郁金泰教授表示：「本研究发现血浆 GFAP 可提前 15 年预测痴呆发病风险，这对痴呆高危人群的筛查和早期干预意义重大，课题组将积极推进临床上的转化推广应用。未来课题组将聚焦于如阿尔茨海默病等神经退行性疾病，进一步围绕蛋白质等多组学数据开展研究，发掘新的生物学标志物并探究其内在机制，为脑重大疾病早期诊断、预测和进展评估奠定理论基础。」
复旦大学附属华山医院博士生郭钰、复旦大学类脑智能科学与技术研究院的博士后尤佳、复旦大学附属华山医院博士生张一为共同第一作者。复旦大学附属华山医院郁金泰教授及复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授和程炜研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了英国生物样本库（UK Biobank）项目、科技创新 2030「脑科学与类脑研究」重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项等支持。
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