創新藥企核心產品臨床受挫，如何避免引發連鎖反應？

作者/季媛媛

编辑/徐旭

图片/21图库

2月4日晚间，“泌尿生殖肿瘤第一股” 江苏亚虹医药科技股份有限公司（688176.SH）发布公告称，公司产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验已完成。统计分析结果显示，尽管在部分患者人群中显示出一定的优效趋势，但是该研究未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发。

根据公告，截至2023年12月31日，APL-1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的关键性临床试验累计投入约12,966.86万元。按照相关会计准则和公司会计政策，上述研发费用发生时已计入相应会计期间损益。

医药产品具有高科技、高风险、高附加值的特点，药品的前期研发以及产品从研制、临床试验报批到投产的周期长，易受到技术、审批、政策等多方面因素的影响，临床试验进度及结果、未来产品市场竞争形势均存在诸多不确定性。

谈及此次核心产品对公司的影响情况时，亚虹医药创始人、董事长、首席执行官潘柯博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，ACCRUE试验挫折的确对于公司APL-1202产品上市造成了比较大的延误，公司针对这个情况做了充分的准备，一方面，在商业化这块已经开始了建设，公司已上市产品在去年下半年开始就已经初具规模，而且已经产生了一定的现金流，2024年将会有更大数量级的提高；另一方面，公司已经有两款产品已经申报了上市申请或者即将申报上市，这两个产品希望近期内能够顺利获得批准上市。

“我们接下来可能会积极寻找一些合作伙伴，推动销售产品的引进，并且利用我们已经具备的营销能力，进一步扩大营销效率，为公司现金流做出更大贡献。总体来说，终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发对公司是有一定的影响，但是影响不是特别大。公司会积极寻找合作产品，提高我们的现金流储备能力。”潘柯说。

2月5日，亚虹医药开盘一路走低，最终“20cm”跌停直至收盘，报收5.2元/股，总市值逾29亿元。

核心产品临床开发受挫影响多大？

根据公开信息显示，APL-1202是一款口服的可逆性MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。APL-1202抑制MetAP2的活性会导致肿瘤抑制蛋白p53的激活，并增加细胞周期相关蛋白p21的表达，进而抑制血管内皮细胞的细胞周期转换和细胞周期进程，从而抑制血管内皮细胞的增殖，起到抑制血管新生的作用。

另外，APL-1202在肿瘤细胞中能够进一步激活细胞凋亡蛋白，以及抑制抗凋亡蛋白水平，从而诱导细胞凋亡。APL-1202在诱导细胞凋亡过程中同时诱导癌细胞ICD（免疫原性细胞死亡）通路，从而调节肿瘤免疫微环境，跟抗肿瘤免疫药物联用可协同增强抗肿瘤免疫作用。

若数据亮眼，APL-1202有望成为国内首个获批非肌层浸润性膀胱癌的口服靶向药物。根据西南证券分析指出，APL-1202的峰值销售额有望达25亿元。而这也是基于，非肌层浸润性膀胱癌复发率高，目前仍无靶向药物获批上市。

膀胱癌是一种在膀胱组织中起源于尿路上皮的恶性肿瘤，由不受控制的膀胱内壁细胞异常增长造成，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。根据肿瘤是否浸润膀胱肌层，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。据世界卫生组织（WHO）统计，2020年全球新增膀胱癌病例57.3万人，死亡21.3万人，发病率在全世界恶性肿瘤发病率中排名第10位。另据中国国家癌症中心2022年2月发布的全国癌症统计数据，膀胱癌发病率居全身恶性肿瘤第7位，其中在男性肿瘤中位居第6位。据弗若斯特沙利文的预测，2020年全国膀胱癌新发人数达到8.6万人，到2030年将增加到11.8万人。由于膀胱癌患者生存周期可长达7.5年，由此推算2020年全球存量膀胱癌患者接近430万，中国膀胱癌存量患者接近65万，膀胱癌的患者人数众多。其中，非肌层浸润性膀胱癌患者占比达75%，患者人数较多。

此次APL-1202联合化疗试验的未达主要终点，会给亚虹医药后续管线价值及该产品上市后的市场份额产生多大的影响？潘柯认为，ACCRUE试验挫折对亚虹医药未来在膀胱癌领域的市场占有率和市场规模的影响不大。一方面，根据现在得到的临床试验结果提示，APL—1202和化疗灌注联用不是一个好的选择，但是1202单药治疗或者跟免疫治疗还是有比较好的潜力，针对于国内市场来说，主要的患者是化疗灌注作为一线药物，后续公司可能会考虑是否通过和免疫化疗药物联用，换种方式满足这些患者的治疗需求。

另一方面，根据ANTICIPATE的研究，APL—1202与免疫药物联用，与化疗灌注相比较，在治疗肌层浸润性膀胱癌方面有令人惊喜的疗效提高。肌层浸润性膀胱癌正好是肿瘤浸润到肌层，它是基于非肌层浸润性膀胱癌和晚期的转移性膀胱癌这样一个中间地段，公司在这个患者人群上面看到比较好的治疗效果，扩大了市场想像的空间。

“除了我们在非肌层浸润性膀胱癌原有的布局以外，我们也希望通过这个研究，将来可以提供进入到三期临床治疗非肌层浸润性膀胱癌的依据。此外，如果APL-1202和PD-1联用可以进入到转移性的晚期尿路上皮癌或者膀胱癌，这样1202这个产品可以覆盖早期、中期或者肌层浸润到最后晚期膀胱癌的患者人群。”潘柯说。

确保现金流才能度过寒冬

在公告核心产品终止临床试验前不久，亚虹医药刚披露了2023年业绩预告。

亚虹医药披露，经财务部门初步测算，预计公司2023年度实现归母净利润亏损4.43亿元到3.71亿元，与上年同期相比，净利润减少1.24亿元到1.96亿元；预计2023年度营业收入约1,279.06万元到1,526.62万元，比上年同期增加1,276.45万元到1,524.01万元；预计2023年度研发费用约3.37亿元到4.02亿元，比上年同期增加9,280.28万元到15,797.00万元。

而在2022年，亚虹医药实现归属于母公司所有者的净利润亏损2.46亿元。2022年度公司营业收入为2.61万元。2022年度公司研发费用为24,389.41万元。另外，2023年上半年，亚虹医药方面表示，公司正在积极扩充商业化团队及其相关支持团队，以加快商业化进程。通过核心药物的商业化落地，提升管线之间的协同效应，提高用户粘合度和品牌效应，降低商业化运营成本。至2023年底公司计划拓展到近200人的销售团队，为公司核心战略产品的商业化落地做好准备。

从亚虹医药的市场表现来看，未来几年将存在持续大规模的商业化投入、研发投入，且研发费用将持续处于较高水平，未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能短期内继续扩大。

有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，Biotech公司在有限的现金流下加强研发投入，市场给公司的估值是非常关键的。不断加强研发投入的前提是必须有足够的后续商业化运营支撑。

通常，公司上市的时候会被要求有多条管线，市场认为不能把所有鸡蛋放在一个篮子里。然而，不少小体量的Biotech公司很难拥有七八个管线。如此，想要在商业化中获得成功，合理的商业化策略是关键，而在资本“寒冬”下，如何平衡研发布局和现金流也是Biotech企业需要考虑的重点命题。

“结合我们对国内外Biotech企业的观察，我们建议未盈利Biotech企业在当前的艰难情况下，冷静思考并重新规划自己的战略定位。在过去整个行业向好的情况下，国内大部分的Biotech企业都将目标设定为未来发展成Biopharma公司，甚至在仍无成熟管线产品的情况下开始大规模买地建厂。但其实从研发到把药一粒一粒地生产出来，对于多数由科学家创始并以研发人员为主体的Biotech公司来说，无异于需要基因重塑，成功率是非常低的。”上述分析师建议，在新的形势下，重新思考并把自己定义为优势细分领域的Biotech公司，在适当的研发阶段后就将后续的研发或商业化运营权转移给下游企业或大型药企，只赚自己擅长的这一环节的钱，并在这样的战略定位下，考虑部分非核心管线的License–out、出售非核心资产和部分房产、控制低效成本以支持少数核心研发管线、确保现金流，从而度过寒冬。

“只有在这样的情况下，Biotech企业才能通过自己的从研发、运营到财务数据的一系列改善，来说服一级和二级市场，最终迎来企业自身和整个行业的良性发展。”该分析师强调。