邵逸夫獎/生命科學與醫學獎得主：從失敗中學習

　　图：邓瑞丽（左）和斯图尔特．奥金共同获颁邵逸夫生命科学与医学奖。\大公报记者 林良坚摄

　　2024年度邵逸夫生命科学与医学奖平均颁予邓瑞丽（Swee Lay Thein）和斯图尔特．奥金（Stuart Orkin），以表彰他们发现从胎儿到成人血红蛋白转换的基因和分子机制，为治疗两种影响全世界数百万人及极其严重的血液疾病──镰状红血球贫血症和乙型地中海贫血症，开创革命性且高效的基因组编辑疗法。

　　两人鼓励年轻科学家追求自己的兴趣并保持开放态度，并寄语享受所做的事情，把心投入其中，从失败中学习。\大公报记者 唐雪婷

　　镰状红血球贫血症主要治疗方法是服用抗生素等药物，以及恒常输血，但会产生风险。美国国家卫生研究院国家心、肺及血液研究所镰状细胞部资深研究员及主管邓瑞丽表示，“一般患者可能需要每2至4周进行输血，在80年代输血带来的风险，可能感染其他传染病，比如HIV、肝炎等。”

　　美国哈佛大学医学院大卫．内森杰出儿科讲座教授斯图尔特．奥金提到，刚开始没有想过如何治疗血液疾病，而是对干细胞如何变成不同细胞有兴趣，但在后续不断的研究过程中发现了疾病的治疗程式。

　　揭开血红蛋白转换机制

　　镰状红血球疾病和乙型地中海贫血是影响全球超过二千万人的血液疾病。世界上有5%的人口携带血红蛋白的异常遗传基因，每年有30万名婴儿出生时患有严重的血红蛋白异常疾病。血红蛋白是红血球中的蛋白质，负责将氧气输送到身体各个组织。胎儿使用结构不同的胎儿血红蛋白，但在出生六个月后会转为制造成人血红蛋白。

　　之前研究表明，一些患有遗传性疾病的患者会持续产生胎儿血红蛋白，使镰状红血球疾病的病情减轻。邓瑞丽的研究揭示部分成人仍然能继续制造胎儿血红蛋白的原因，她对在镰状红血球疾病和乙型地中海贫血症病征上表现出极端差异的患者个体进行全基因组关联研究时，使用一种名为连锁分析的技术，发现BCL11A基因是产生胎儿血红蛋白的主要调节因数，即决定身体是否制造胎儿血红蛋白的关键，为后来针对BCL11A进行干预的治疗方法开辟道路。

　　斯图尔特．奥金进一步确定BCL11A蛋白是胎儿血红蛋白启动子的抑制因数，即BCL11A蛋白是使成人不再制造胎儿血红蛋白的关键。他将发现转化成治疗方法的第一步是进行动物实验，证实下调BCL11A表达能够矫正小鼠的镰状红血球疾病。

　　接下来，他于BCL11A基因的强化子中确定了一个特定位点，在血液干细胞中使用CRISPR基因组编辑技术删除该位点时，BCL11A的表达便会受抑制。这种基因组改变重新启动胎儿血红蛋白的产生，该小鼠研究为在镰状红血球疾病和乙型地中海贫血症患者中使用CRISPR基因组编辑技术进行临床试验奠定基础。

　　美国食品药物管理局于2023年12月批准两种镰状红血球疾病的干细胞疗法。其中一种名为CASGEVY，由美国福泰製药公司根据邓瑞丽和奥金的发现而制造，这是首个获得批准使用CRISPR基因组编辑技术的疗法。

　　CASGEVY单次疗程费用约为1716万港元，谈及治疗方式价格偏贵时，香港科技大学生命科学部副教授麦晧怡表示，“一般这类罕见的治疗都差不多是这个所谓的天价，至于政府会投放多少资源自己就不能预计，但患者采用终生治疗，比如吃药等，总的价钱也不便宜。”

　　冀社会关注地中海贫血症

　　斯图尔特．奥金指出，获得2024年度邵逸夫生命科学与医学奖，有利于提高人们对镰状红血球贫血症和乙型地中海贫血症的关注，使这两种常见的血液疾病可以被人们重视，增加可见度，“至少在美国，慈善捐赠者和製药公司的投资往往会把重点放在不太常见的疾病上，人们忘记了一些全球性的疾病。”

　　问及是否有建议提供给年轻的科学家，邓瑞丽表示，“要享受正在做的事情，这非常重要，把心投入其中，事情不会总是以你的方式运作，你必须从失败中学习，保持开放的心态。”斯图尔特．奥金补充，“我认为我和邓瑞丽显然都很享受我们所做的事情，当我十几岁时，我不知道生活会是什么样子，当时我更感兴趣的是打棒球，然后我对科学产生兴趣，但当时并不知道。”